膿毒癥凝血障礙.ppt

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1、膿毒癥凝血功能障礙凝血異常普遍存在于膿毒癥患者，是導致MODS的重要因素。從顯性血栓栓塞性疾病到微血管纖維蛋白沉積，都可以是急性膿毒癥凝血障礙（CAS）的表現(xiàn)。在嚴重的情況下，急性彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）可以表現(xiàn)為血栓形成和彌漫性出血。CAS可能是由多途徑紊亂導致，而非單一途徑，這也解釋了為什么許多單一治療都效果不佳。這篇文章將討論急性膿毒癥凝血功能障礙的發(fā)病機制，以及它導致MODS的原因；同時也將討論評估凝血狀態(tài)的方法和治療手段。凝血功能的經(jīng)典檢測膿毒癥凝血障礙的評估方法血液粘性試驗膿毒癥凝血障礙的綜合分析促凝上調(diào)膿毒癥血栓形成的機制抗凝抗纖溶作用內(nèi)皮損傷彌散性血管內(nèi)凝

2、血（DIC）多系統(tǒng)器官功能障礙的發(fā)病機制血栓形成是膿毒癥的保護機制組織因子途徑抑制物（TFPI）抗凝血酶針對膿毒癥中間環(huán)節(jié)的治療方法活化蛋白C血栓調(diào)節(jié)蛋白細胞凋亡凝血常規(guī)（CCTs）如凝血酶原時間（PT），部分凝血酶原時間和纖維蛋白原，存在一定的局限性。用血漿測定的凝血功能消除了血小板的影響。CCTs的替代方法，如人體抗凝物質(zhì)的測定、纖溶活性標記物、DIC的分子標記物，臨床實用性差且對于一些特定病種尚未驗證效果。經(jīng)典實驗室檢測的問題：高靈敏度，低特異性。DIC中經(jīng)典的凝血測試如下：（1）血小板計數(shù)；（2）PT/部分凝血酶原時間/國際標準化比值（INR）；（3）纖維蛋白原；（

3、4）纖溶標志物：血漿D-二聚體（纖維蛋白降解產(chǎn)物）；（5）抗凝標志物：蛋白質(zhì)C（PC）和抗凝血酶Ⅲ（ATIII）；（6）纖溶活性：纖溶酶原和α2-抗纖溶酶；（7）抗纖溶活性：纖溶酶原激活劑抑制劑（PAI-1）；（8）DIC標記物：凝血酶原片段F1+2，九因子（FIX），和十因子（FX）激活肽；（9）綜合評分系統(tǒng)。凝血功能障礙的經(jīng)典檢測方法從理論上講，血栓彈力測定（TEM）可以讓臨床醫(yī)生更直接的了解體內(nèi)凝血情況。TEM的特異性高，TEM在膿毒癥早期出現(xiàn)低凝狀態(tài)是嚴重膿毒癥患者28天致死率的獨立危險因素。血小板聚集試驗是另一種重要的彈性測量手段。該試驗采用多種血小板激動劑，以確

4、定整個血液采樣的血小板功能。血小板減少和功能障對危重人群的影響很明確，功能障礙維持的時間越長，死亡率越高。血液粘性試驗經(jīng)典的化驗以及彈力測驗結(jié)合DIC評分，SAPSII，SOFA，和APACHEII這些評分方式可以提供準確的評估。建議可以檢測多個膿毒癥中的血清標記物如凝血酶抗凝血酶復合物（TAT）、蛋白質(zhì)C（PC）、和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）來估計死亡率和顯性DIC的發(fā)展。膿毒癥凝血障礙的綜合分析促凝上調(diào)抗凝抗纖溶作用內(nèi)皮損傷膿毒癥血栓形成的機制促凝上調(diào)是由于膿毒癥中組織因子和炎癥因子之間的相互作用形成。組織因子負責結(jié)合和活化細胞表面的因子Ⅶ，從而形成輔酶

5、復合物來擴增Xa因子的產(chǎn)生。組織因子的表達后，炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF），IL-1，IL-6激活，然后炎癥因子抑制自身抗凝劑且導致內(nèi)皮損傷。炎癥可以激活血小板活化因子（PAF）。血小板活化后粘附到白細胞和內(nèi)皮細胞，即成為凝血酶生成的表面位點和其他凝血因子的細胞信號。血液中的內(nèi)毒素（LPS）在15分鐘內(nèi)即可引起血管內(nèi)皮損傷，這將損害關(guān)鍵抗凝血機制。促凝上調(diào)組織因子途徑抑制物（TFPI）是一種早期的凝血途徑調(diào)節(jié)物，被組織因子和FVIIa聯(lián)合激活。TFPI結(jié)合并抑制Fxa，TFPI–FXa復合物結(jié)合并抑制組織因子-FVIIa，從而防止凝血早期放大?；罨鞍證（APC）是一種

6、強效的抗凝血劑，也有促進纖溶反應(yīng)和抗炎的特性。膿毒癥中APC功能紊亂是早期的高凝狀態(tài)的一個重要原因。凝血酶與凝血酶調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合可激活PC。PC蛋白可以水解因子V和VII，因子V和VII對凝血酶的生產(chǎn)必不可少。絲氨酸蛋白酶是一種天然的抗凝血酶，由循環(huán)中的肝素類物質(zhì)成倍激活。嚴重膿毒癥時，由于凝血酶的持續(xù)形成，抗凝血酶（AT）的合成明顯下調(diào)且消耗顯著增多。此外，內(nèi)皮細胞膜結(jié)合的類肝素黏多糖被炎癥因子降低，這種減少進一步限制了AT的生物活性?？鼓罨膬?nèi)皮細胞和血小板均可以表達纖溶酶原激活物抑制物（PAI）。炎性因子如TNF-α，IL-1和IL-6可顯著降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達，繼

7、而引起APC減少。缺乏APC抑制PAI，血栓的穩(wěn)定性增加。凝血酶激活的纖溶抑制物（TAFI）形成增多，可以降低血塊通透性同時增加血凝塊硬度。TAFI與血小板分泌的多聚磷酸鹽使TPA（組織型纖溶酶原激活劑）失效。中性粒細胞分泌的彈性蛋白酶可降解纖溶蛋白酶，促進血凝塊的持久性?？估w溶作用內(nèi)皮細胞的表面是一層帶負電荷的糖蛋白，被稱為“糖被”。完整的糖被有豐富的肝素硫酸鹽供應(yīng)，可排斥循環(huán)中的血小板，具有抗凝作用。膿毒癥中血栓調(diào)節(jié)蛋白等膜蛋白表達下降，致使炎癥因子介導早期高凝狀態(tài)。內(nèi)皮細胞損傷也會導致內(nèi)皮蛋白C受體（EPCR