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《全新作用機制抗抑郁藥agoraelatine》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、維普資訊http://www.cqvip.com世·界·臨·床·藥·物W0RLDCLINICALDRUGS坌頹作用柵制晌抗i(II~B藥agomelatine，_一裔籬介燕：副主任醫(yī)師，在讀碩士究生，主要研究方向為臨床申科疾病。褪黑素類似物agomelatiRe，既是首個褪黑素受體激動劑，也是5一羥色胺2C(5．HT。)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時其不良反應(yīng)少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。agomelatine；褪黑素類似物；抗抑郁藥‘個褪黑素
2、受體激動劑agomelatine(Valdoxan)為褪黑素類似物，它同B-,tt~是5-羥色胺2C(5-HT。)受體拮抗劑。褪黑素與其受體MT，和MT，的親和力分別為8．85X10’及2．63X10’，本品與其相似，對克隆的人褪黑素受體MT，和MT2也有高度的親和力(，(i分別為6．15X10’及2．68X10’)。此外，體外和體內(nèi)試驗顯示，本品對5．HT2也具有中度親和力(，C0=2．7X10。。g／mo1)。臨床研究表明，本品對抑郁癥患者有較好的療效，且不良反應(yīng)非常少。本品由Servier公司開發(fā)研制，目前
3、在注冊上市前階段。作用機制本品抗抑郁的確切機制目前尚未明確。本品能阻斷5一HT。受體，然而單純的5-HT。受體阻斷劑并無抗抑郁作用。動物試驗顯示褪黑素也有少量743I維普資訊http://www.cqvip.com世·界·臨·床·藥·物2007Vo1．28No．12W，RLDCLJNJCALDRUGS的抗抑郁作用，并有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激與褪黑素分泌有關(guān)，誘導(dǎo)的食糖量減少，其效應(yīng)呈劑量依賴性；以同等劑量但人體服用褪黑素并未見明顯的抗抑郁作用。給藥(10mg／kg腹腔注射)時本品作用強度和持續(xù)時間與另有研究[1】表明，本品
4、抗抑郁的機制可能與增加海丙咪嗪或氟西汀相似。針對大鼠強迫游泳的另一項抑郁馬部位神經(jīng)元的可塑性及神經(jīng)元增生有關(guān)。以免疫染色動物模型試驗罔提示，單次或13日內(nèi)持續(xù)給予本品均能的方法測定成年大鼠腦部神經(jīng)細胞的增生、再生及死減少模型鼠的不動時間；持續(xù)給藥時本品能顯示出劑量亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本品長期(3周)給藥可增加海馬腹側(cè)齒依賴性的抗抑郁效應(yīng)。習得性無助模型試驗[6】提示，連狀回細胞增生及神經(jīng)元再生，而這一部位與情緒反映有續(xù)5日給予模型鼠本品一日1次10mg／kg，能改善其回避關(guān)。但在急性或亞急性給藥時(4小時或1周)未見類
5、似情學習的缺陷，這一效應(yīng)與丙瞇嗪相似。3項有關(guān)焦慮的況。繼續(xù)延長給藥后，整個齒狀回區(qū)域均出現(xiàn)細胞增生動物模型試驗[7】提示，早晚給予本品(10～75mg／kg)可及神經(jīng)元再生，表明本品可不同程度地增加海馬的神經(jīng)增加動物在高架十字迷宮試驗~Vogel飲水沖突致焦慮再生，從而產(chǎn)生新的顆粒細胞。模型試驗中的反應(yīng)性，而晚問給予同等劑量的褪黑素僅抑郁癥患者經(jīng)常存在入睡困難、早醒或睡眠節(jié)律可增加動物張臂探索，對Vogel試驗無反應(yīng)；條件，陛超的改變，多導(dǎo)睡眠圖常表現(xiàn)為慢波睡~E(sws)減少、快聲發(fā)聲試驗顯示，模型動物早晚給
6、予本品可改善焦慮癥速眼動睡I~E(REM)密度增加或潛伏期減少、6睡眠比例狀而褪黑素無類似效果。這些結(jié)果均提示本品具有抗焦下降等。多數(shù)抗抑郁藥物如三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、選慮效應(yīng)。另一項動物強迫游泳試驗[8】的結(jié)果顯示本品可擇，陛5．HT再攝取抑制劑(SSRI)等對REM有調(diào)節(jié)作用，加強地西泮的抗焦慮作用。但對非REM睡眠尤其是SWS效果較差。具有5一HT受體阻斷作用的某些藥物如米安舍林(mianserine)、米氮平臨床療效等有促進睡眠與改善睡眠持續(xù)性的作用，但其H阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。本品具有獨特
7、的藥理機制多項臨床研究證實本品具有明顯的抗抑郁作用，即調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，因而可在晚間調(diào)節(jié)患者的睡眠結(jié)且起效較快，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療構(gòu)增進睡眠。效。2002年L6o等[引進行的一項為期8周的國際多中心動物試驗安慰劑對照研究，比較了固定劑量本品與帕羅西汀的療效。符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-大量動物試驗證明本品具有抗抑郁、抗焦慮及調(diào)IV)抑郁障礙(MDD)診斷標準的711例患者入組該研究，整睡眠周期循環(huán)節(jié)律的作用。患者年齡18-65歲。患者在使用安慰劑1周后(以排除快由于本品與褪黑素
8、的關(guān)系，人們很早便開始注意速安慰劑起效者)分別接受本品一日1、5或25mg，或到其具有的調(diào)節(jié)動物晝夜周期作用。嚙齒類動物注射本帕羅西汀一日20mg~繼續(xù)接受安慰劑治療。這些患者品，可減輕其時差反應(yīng)[2】。之后研究發(fā)現(xiàn)本品還具有抗治療前漢密頓抑郁量表(HAMD)評分和蒙哥馬利抑郁量抑郁、抗焦慮作用，如轉(zhuǎn)基因鼠動物模型試驗[3提示，表(MADRS)評分分別為27．4~EI31
