抗抑郁藥作用新機制研究進展

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1、抗抑郁藥作用新機制研究進展【關(guān)鍵詞】抗抑郁藥;抑郁癥隨著多種應激因素的加劇,抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病,嚴重危害著人類的身心健康。近年來,隨著對抑郁癥病理生理改變認識的逐步深入,抗抑郁藥作用機制的研究也取得了一些進展。傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)理論和受體理論已不能充分解釋抗抑郁藥的臨床效應滯后現(xiàn)象,而一些新的作用機制則越來越引起人們的重視。筆者就抗抑郁藥作用新機制的研究現(xiàn)狀作一綜述。1刺激產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子1.1腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的產(chǎn)生BDNF屬神經(jīng)營養(yǎng)素家族,不僅對神經(jīng)元發(fā)展過程中的分化和成長至關(guān)重要,同時也對

2、成人大腦內(nèi)神經(jīng)元的存活和功能起著重要的作用。BDNF通過與它的受體TrkB結(jié)合,激活參與神經(jīng)營養(yǎng)因子作用的磷脂酰肌醇3激酶/Akt(PI3k/Akt)、Ras促絲裂素激活蛋白激酶(Ras/MAPK)等信號轉(zhuǎn)導途徑[1]。急、慢性應激均可導致海馬錐體細胞層、齒狀回、杏仁核以及新皮層的BDNF的水平下降,這將導致海馬神經(jīng)元的萎縮和喪失及海馬結(jié)構(gòu)的改變?？挂钟羲幍穆灾委熆墒笲DNF及其受體TrkB的表達上調(diào)并延長表達,加強海馬神經(jīng)元生成,促進神經(jīng)元分枝并阻止其萎縮。鋰鹽是治療躁狂抑郁癥的主要藥物之一。Fuku

3、moto等發(fā)現(xiàn),連續(xù)14d或28d給予鋰鹽后,大鼠海馬和皮層BDNF表達顯著增加[2]。Mai等進一步闡明了長期使用鋰鹽可通過調(diào)節(jié)GSK3β的途徑來上調(diào)BDNF的表達[3]。另有報道,給予20d抗抑郁藥米帕明(15mg/kg)、反苯環(huán)丙胺(7.5mg/kg),均可以提高海馬BDNFmRNA的表達水平[4]。深入的研究表明,抗抑郁藥對BDNF表達的調(diào)節(jié)與所給藥物、給藥時程、末次給藥后的不同時間點等因素有關(guān)。連續(xù)給藥14d(每日2次),在末次給藥后4h,反苯環(huán)丙胺和氟西汀使大鼠海馬BDNF基因表達下降;而在末次給藥

4、后24h,反苯環(huán)丙胺、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林使BDNF基因表達增加。單次給藥后4h,反苯環(huán)丙胺、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林使大鼠海馬BDNF基因表達降低;但在給藥24h后對BDNF基因表達無明顯影響[5]?？挂钟羲幮枰o藥一段時間才能使腦BDNF水平逐漸升高,這也解釋了臨床上使用抗抑郁藥數(shù)周才起效的原因。然而,與之相矛盾的是,Kost等的研究發(fā)現(xiàn)米帕明、氟西汀、文拉法辛和NMDA受體拮抗劑neramexane等幾種抗抑郁藥的聯(lián)合應用有抗抑郁效應,且療效強于各藥單獨應用,但聯(lián)合用藥時并沒有增加BDNF的表達[6],

5、提示BDNF表達提高可能不是抗抑郁藥有效的必需標志。因此,BDNF在抑郁癥中的作用還需進一步的研究。1.2加強膠質(zhì)細胞性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)的表達和釋放GDNF是參與神經(jīng)元存活和神經(jīng)保護的另一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子。近來有研究發(fā)現(xiàn),給予阿米替林、氯米帕明、米安色林、氟西汀、帕羅西汀等藥物能增加C6成膠質(zhì)細胞瘤細胞GDNFmRNA表達和GDNF釋放,并呈時間和濃度依賴性[7],提示GDNF可能是抗抑郁藥作用的一個靶點。2對谷氨酸(Glu)和γ氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)2.1對Glu受體的調(diào)節(jié)作用Glu是哺乳動

6、物腦內(nèi)最重要的興奮性遞質(zhì),能激活多種不同的促代謝型和促離子型受體而發(fā)揮多種生理功能。其中,N甲基D門冬氨酸(NMDA)受體介導的生理功能起著關(guān)鍵作用,它對神經(jīng)保護、神經(jīng)再生、神經(jīng)退化、長時程增強以及記憶均有重要的作用[89]。海馬內(nèi)絕大多數(shù)神經(jīng)元都屬Glu能神經(jīng)元,應激和抑郁均可導致糖皮質(zhì)激素(GC)水平升高,過量的GC使Glu釋放增加,并抑制Glu在突觸間隙內(nèi)被重攝取,從而引起Glu在細胞外大量聚積,過量Glu繼而激活神經(jīng)細胞膜上NMDA受體,使Ca2+通道開放,Ca2+大量內(nèi)流,最終導致神經(jīng)元變性、死

7、亡[10]。2.1.1NMDA受體拮抗劑的抗抑郁作用Nacher等報道成年大鼠給予競爭性NMDA受體拮抗劑CGP43487,2d后就能增加海馬齒狀回新生成的神經(jīng)細胞數(shù),7d后還能促進一些免疫反應性細胞和星形膠質(zhì)細胞的增殖[11]。另外,有些NMDA受體拮抗劑,在多種動物抑郁模型也顯示出抗抑郁效應[12]。近來,還有研究發(fā)現(xiàn),抑郁病人服用NMDA受體拮抗劑氯胺酮,在3h內(nèi),抑郁癥狀就有明顯改善并可持續(xù)72h,有些病人甚至可維持1周[13]。然而NMDA受體拮抗劑促進細胞增殖所作用的細胞內(nèi)位點和機制仍不十分清楚,尚需

8、進一步研究。2.1.2情緒穩(wěn)定劑對谷氨酸系統(tǒng)的影響鋰是最常用的情緒穩(wěn)定劑。長期服用鋰鹽可促進神經(jīng)末梢重攝取Glu,降低Glu受體的功能,并減弱由于Glu與其受體結(jié)合所激活的細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應。Hashimoto等報道,在胎鼠皮層神經(jīng)元中加入一定量的Glu,NMDA受體被活化,導致Glu興奮性毒性,造成皮層神經(jīng)元損傷。但如果預先用1mmol/L鋰鹽培養(yǎng)6d后就能保護皮層神經(jīng)