腎素血管緊張素系統(tǒng)ppt課件

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第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-AngiotensinSystemInhibitors

1血管緊張素原angiotensinogen血管緊張素IangiotensinIRAS激肽釋放酶激肽原緩激肽失活肽腎素—血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystemRAS）血管緊張素IIAngiotensinII（AngII）腎素糜蛋白酶chymaseACE（激肽酶II）

2腎素－血管緊張素系統(tǒng)（Renin-AngiotensinSystem，RAS）激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（Kallikrein-KininSystem，KKS）

3在許多組織如心臟、血管、腦、腎等組織中也發(fā)現(xiàn)有腎素、血管緊張素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶mRNA的表達(dá)，提示尚存在局部組織的腎素－血管緊張素系統(tǒng)。局部組織的腎素—血管緊張素系統(tǒng)局部組織的RAS對組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。

4（一）對血管、血壓的影響（二）對心臟的影響（三）對腎臟的影響（四）對腎上腺皮質(zhì)的影響腎素－血管緊張素系統(tǒng)的功能

5（一）對血管、血壓的影響AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血壓:直接收縮血管平滑肌易化外周交感神經(jīng)沖動的傳遞促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的肥大與增生。

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82.致心肌肥厚與重構(gòu)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增生，使其DNA及蛋白質(zhì)合成增加，纖維粘連蛋白基因上調(diào)。AngⅡ促進(jìn)基因重組，使心肌胚胎型基因表達(dá)增強。局部產(chǎn)生的AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo):

9（三）對腎臟的作用使腎小球入球、出球小動脈收縮，降低腎血流量低濃度時，可增加近曲小管對鈉離子的重吸收；高濃度則抑制引起腎小球血管增生重構(gòu)

10（四）對腎上腺皮質(zhì)的影響促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化的作用，促使心肌肥厚重構(gòu)醛固酮分泌保鈉排鉀，水鈉潴留，血容量、血壓

11激活興奮分解激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（KKS）激肽B2受體激肽酶Ⅱ（ACE）激肽釋放酶失活肽緩激肽磷脂酶CIP3、Ca2+↑NO合酶、磷脂酶A2興奮NO、PGI2↑舒張血管，降低血壓；抗血小板聚集；抗心血管增生重構(gòu)激肽原

12???血管緊張素Ⅰ血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）（激肽酶Ⅱ）AT2血管緊張素Ⅱ效應(yīng)AT1腎素

13一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsACEI

14明顯的降壓作用、平穩(wěn)降壓不引起反射性心率加快不易產(chǎn)生耐受性1.降壓作用

152.對血流動力學(xué)的影響擴張動靜脈，外周阻力減少醛固酮分泌，血容量，血壓特點：對正常人，不影響心排出量對慢性心功能不全者，可降低心前后負(fù)荷，改善心功能。可增加心、腦、腎血流量

163.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化作用減少氧自由基產(chǎn)生抑制bradykinin降解促進(jìn)NO及PGI2生成促進(jìn)LDL的氧化及巨噬細(xì)胞功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移高血壓、心力衰竭、動脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。延緩其動脈粥樣硬化病變的進(jìn)程。逆轉(zhuǎn)

17降低高血壓、慢性心功能不全病人心臟的前、后負(fù)荷減少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ?qū)π募〖把芷交〖?xì)胞的促增生作用減輕aldosterone的促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化作用4.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)

184.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)逆轉(zhuǎn)左室重量指數(shù)達(dá)13％改善心臟的收縮和舒張功能增加冠狀動脈血流量降低動脈壁中層的厚度增加動脈的順應(yīng)性改善組織的血流動力學(xué)

195.對腎臟的保護(hù)作用擴張腎出球小動脈，使腎小球毛細(xì)血管壓力降低。抑制腎小球間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白積聚，防止或減輕腎小球硬化病變。

206.對胰島素敏感性的影響增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。實驗表明此作用可能和緩激肽B2受體有關(guān)。

21降壓作用對血流動力學(xué)的影響保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化作用阻止心血管病理性重構(gòu)對腎臟的保護(hù)作用對胰島素敏感性的影響【藥理作用】

22Zn2+H+ACEcaptopril抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性ACEI的作用及機制

23ACEI的降壓機制ACE腎素－血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS)ACEI激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（kallikrein-kininsystem,KKS)

24抑制循環(huán)及局部組織中的ACE減少緩激肽的降解抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放清除自由基和抗氧化作用ACEI的作用機制☆☆☆

25抑制循環(huán)中ACEAngⅡ和醛固酮濃度降低血管擴張和血容量降低局部組織中的ACE用ACEI初期降低血壓心臟負(fù)荷減輕1.抑制循環(huán)及局部組織中的ACE

26血管緊張素IangiotensinIACE血管緊張素原angiotensinogen使血管擴張醛固酮分泌減少逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)血管緊張素IIAngiotensinII（AngII）長期應(yīng)用ACEIAT11.抑制循環(huán)及局部組織中的ACE降低血壓心臟負(fù)荷減輕

27激肽原緩激肽失活肽ACE（激肽酶II）激肽釋放酶PLAPLCNO擴張血管、抑制血小板聚集前列環(huán)素ACEI2.減少bradykinin的降解降低血壓心臟負(fù)荷減輕

28通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減弱AngⅡ?qū)ν挥|前膜AT受體的作用減少去甲腎上腺素釋放ACEI降低血壓心臟負(fù)荷減輕

29ACEI清除氧自由基(O2-)增加NO保護(hù)心肌缺血再灌注損傷減慢NO降解血管擴張減少氧自由基(O2-)產(chǎn)生減少AngaⅡ的生成4.清除自由基和抗氧化作用降低血壓心臟負(fù)荷減輕

30【臨床應(yīng)用】高血壓充血性心力衰竭與心肌梗死腎病　糖尿病腎病

31適用于各型高血壓對腎性、原發(fā)性高血壓均有效對高血壓合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、腦血管或外周血管疾病療效好對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭療效好對老年性高血壓療效好【臨床應(yīng)用】

32【的降壓作用特點】不加快心率，不減少心排血量不引起電解質(zhì)紊亂不引起糖、脂代謝改變無體位性低血壓無鈉水潴留、無耐受性降低腎血管阻力，增加腎血流量逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)可引起干咳、高血鉀、低血鋅

33【不良反應(yīng)】干咳血管神經(jīng)性水腫高鉀血癥皮疹、味、嗅覺缺損、脫發(fā)等

34【禁忌證】妊娠高鉀血癥雙側(cè)腎動脈狹窄

35(三).常用ACE抑制藥結(jié)構(gòu)常用藥是否前體含巰基(-SH)卡托普利captopril不是阿拉普利alacepril是含羧基(-COOH)依拉普利enalapril是賴諾普利lisinopril不是培哚普利perindopril是含磷?；?-POOR)福辛普利fosinopril是

36卡托普利Captopril第一個用于臨床口服有效的含巰基ACE抑制藥。一、藥理作用:1.在體內(nèi)和體外均能抑制ACE。除阻礙AngI轉(zhuǎn)化為AngII外，也減少bradykinin的降解。使血中的bradykinin濃度增加，從而使血管擴張，血壓下降。2.能降低腎血管阻力，增加腎血流量。3.能較好地維持其他一些重要器官的血流量，對脂質(zhì)代謝及血中尿酸均無明顯影響。

37三、臨床應(yīng)用1.高血壓:可單用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓。2.充血性心力衰竭:是有效和安全的治療充血性心力衰竭的藥物，能降低充血性心力衰竭病人的病死率?？ㄍ衅绽鸆aptopril

38三、臨床應(yīng)用3.心肌梗死:卡托普利對缺血心肌有保護(hù)作用，能減輕缺血再灌注損傷和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期應(yīng)用卡托普利能改善心功能和降低病死率。4.糖尿病性腎病：是FDA唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的ACE抑制藥。大量臨床報道已肯定此療效。

39依那普利Enalapril特點：1.強效：對ACE的抑制作用比卡托普利強約10倍。2.長效：作用出現(xiàn)緩慢，但維持24小時以上。3.緩效：前藥，在體內(nèi)水解為二羧酸的形式起效，口服后4－6小時作用達(dá)高峰。

40血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥angiotensinⅡreceptorblockers常用藥氯沙坦losartan維沙坦（纈沙坦）valsartan伊白（厄貝）沙坦irbesartan坎地沙坦candesartan

41藥理作用降壓作用緩慢、強大而持久逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)具有腎臟保護(hù)作用血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥angiotensinⅡreceptorblockers

42既可阻斷由ACE生成的AngⅡ，也可阻斷由糜蛋白酶生成的AngⅡ所產(chǎn)生的作用；對AngⅡ作用拮抗更完全。選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等不良反應(yīng)少。血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥angiotensinⅡreceptorblockers特點：

43AT1受體阻斷藥通過特異性與AT1結(jié)合而阻斷AngⅡ的作用舒張血管，降低外周阻力逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)增加腎血流量，保護(hù)腎功能血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥angiotensinⅡreceptorblockers機制

44臨床應(yīng)用適用于ACEI致咳嗽的高血壓患者伴心力衰竭的高血壓病人血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥angiotensinⅡreceptorblockers

45禁忌癥妊娠雙側(cè)腎動脈狹窄高鉀血癥血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥angiotensinⅡreceptorblockers

46不良反應(yīng)少而且輕可見眩暈高鉀血癥血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥angiotensinⅡreceptorblockers

47氯沙坦Losartan藥理作用特點：1.高親和力：它對特異性的血管緊張素Ⅱ結(jié)合部位具有高度親和力。IC50均在nmol/L范圍。2.高選擇性：對AT1>AT230000倍．3.高特異性：高達(dá)10umol/L對其他激素受體無親和力。

48氯沙坦Losartan[藥理作用]1.降血壓選擇性阻斷AT1受體，阻滯血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)，導(dǎo)致外周阻力下降。2.促進(jìn)尿酸排泄抑制腎小管對尿酸的重吸收，作用短暫。

49臨床應(yīng)用高血壓治療充血性心力衰竭治療心肌梗死防治血管成形術(shù)后再狹窄氯沙坦Losartan

50降壓特點1）口服起效快2）作用維持久：24h平穩(wěn)降壓，3-6周后達(dá)最大效應(yīng)氯沙坦Losartan

51Thanksforyourattention本章學(xué)習(xí)結(jié)束END！