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文迪雅作用機(jī)理李揚(yáng)產(chǎn)品經(jīng)理
1文迪雅直擊胰島素抵抗，保護(hù)?細(xì)胞功能 全面控制2型糖尿病
2在2型糖尿病中，胰島素抵抗和?細(xì)胞功能障礙 導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常`胰腺?-細(xì)胞胰島素抵抗高血糖胰島?-細(xì)胞去顆粒化減少胰島素含量脂肪組織減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血漿胰島素水平降低增加葡萄糖輸出增加TNF?Resistin?血漿FFA升高
3文迪雅通過激活核受體PPAR?減輕胰島素抵抗類固醇TH類固醇甲狀腺受體配體孤兒受體過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)RARRXRPPAR?維甲酸受體?PPAR?PPAR?文迪雅
4PPAR?存在于多處人體組織中男性女性mRNA拷貝數(shù)detected/ngmRNApool大腦垂體心臟肺肝胎肝審骨骼肌胃腸脾淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞脂肪胰腺前列腺胎盤軟骨骨骨髓脂肪肝臟骨骼肌
5PPAR?是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物的 主要分子靶噻唑烷二酮直接與PPAR?受體結(jié)合，不對PPAR?或PPAR?起作用激活PPAR調(diào)節(jié)PPAR反應(yīng)基因的表達(dá)作為抗糖尿病藥物的顯效能力與其與PPAR?結(jié)合親和力高度相關(guān)
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8文迪雅激活前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的PPAR?前脂肪細(xì)胞分化文迪雅特定脂肪基因的表達(dá)增強(qiáng)如aP2,LPL,FAS,PEPCK特定基因的表達(dá)增強(qiáng)如GLUTs脂肪細(xì)胞葡萄糖葡萄糖葡萄糖PPAR?胰島素刺激
9文迪雅促進(jìn)人類皮下的前脂肪細(xì)胞 分化，對網(wǎng)膜的前脂肪細(xì)胞無作用Adamsetal(1997)J.Clin.Invest.100,3149-3153051017分化后天數(shù)050100150200250300文迪雅(10?M)網(wǎng)膜皮下G3PDH活性(mU.mgprotein)
10TNF?文迪雅(導(dǎo)致胰島素抵抗）（增加胰島素敏感性）前脂肪細(xì)胞分化????胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)????GLUT-4和PPARg表達(dá)????脂溶解????文迪雅 與TNF?對脂肪細(xì)胞的作用相反
11文迪雅改善遺傳肥胖db/db小鼠的 葡萄糖耐量0306090120150時(shí)間(分鐘)05101520血糖(mmol/L)*********對照文迪雅(1mg/kg14天)Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092
12文迪雅增強(qiáng)肥胖小鼠脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)010-1110-1010-910-810-7Log[胰島素](M)481216*********對照文迪雅Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092*脂肪細(xì)胞取自文迪雅(1mg/kg)用藥14天的肥胖小鼠14C葡萄糖攝取(pmole/105cells/hr)
13文迪雅減輕肥胖小鼠的高胰島素血癥， 降低已升高了的FFA水平胰島素對照文迪雅FFA
14胰島素受體文迪雅增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的GLUT-4轉(zhuǎn)位新合成胰島素細(xì)胞膜葡萄糖功能GLUT-4細(xì)胞胞飲作用
15新合成文迪雅轉(zhuǎn)位胰島素葡萄糖Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的GLUT-4轉(zhuǎn)位
16增強(qiáng)對胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取，減少脂肪酸釋放文迪雅脂肪細(xì)胞中PPAR?活化后，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞功能核受體DNA復(fù)制
17脂肪組織中的PPAR?被激活后如何提高肝臟及骨骼肌中胰島素的敏感性?
18文迪雅在肝臟和骨骼肌中的作用 是通過降低FFA達(dá)到胰島素抵抗/2型糖尿病動(dòng)物模型中，胰島素敏感性的改善總是伴隨血漿FFA水平的降低FFA降低先于血糖控制/胰島素敏感性的改善減少FFA水平可降低組織內(nèi)甘油三酯的積累人類2型糖尿病中，文迪雅能降低血漿中葡萄糖和FFA水平
19文迪雅如何提高肝臟和骨骼肌中胰島素的敏感性？脂肪組織中高水平表達(dá)的PPAR?被激活?TNF???脂肪分解??血漿FFA??胰島素在肝臟和肌肉組織中的生物效應(yīng)?(肝葡萄糖輸出?，肌糖原合成?)肝臟、肌肉中胰島素敏感性改善主要通過降低FFA的水平而達(dá)到。
20文迪雅10umol/kg:4天高胰島素血正性葡萄糖鉗夾(血漿胰島素500pmol/l)文迪雅可逆轉(zhuǎn)喂食高劑量脂肪小鼠的 肝臟胰島素抵抗肝糖生成(mg?kg-1?min-1)喂食高脂肪喂食高膽固醇對照文迪雅OakesetalDiabetes43:1203-1210,1994
21文迪雅可增強(qiáng)喂食高劑量脂肪小鼠的 肌肉胰島素作用，減少肌肉脂肪含量胰島素介導(dǎo)的肌肉葡萄糖攝取(μmol/100g.min)高脂肪高碳水化合物1520253035400123456肌肉甘油三酯μmol/g文迪雅OakesetalMetabolism46:935-942,1997
22IGT患者胰島素敏感性變化胰島素敏感性指數(shù)(mcg/kg/minperpmol/L)-4-3-2-101234Placebon=9RSG4mgbdn=8P=0.025Baseline=9.94Baseline=7.09D=2.3P=0.0003P=0.257與基線相比變化第12周Errorbars=SE
23文迪雅提高胰島素敏感性(葡萄糖攝取率)25CareyD.Abstract&Poster311presentedatIDF2000.ErrorBars=SE05101520與基線比葡萄糖攝取率變化(glucose/min/kgFFM)安慰劑n=17文迪雅4mgbdn=14Clamplevel:bloodglucose 4.5mmol/L86%BaselineValues2625
24文迪雅通過激活脂肪中的PPAR?減輕肝臟和肌肉中的胰島素抵抗胰島素抵抗減輕正常血糖脂肪組織提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和GLUT-4脂溶解減少+-減少葡萄糖輸出血漿FFA水平降低文迪雅胰腺?-細(xì)胞胰島?-細(xì)胞顆?；岣咭葝u素含量PPARgTNFa
25文迪雅改善?細(xì)胞功能
26UKPDS提示：無法長期控制血糖Lancet.1998;352:837-8536789246810HbA1c(%)入選年數(shù)傳統(tǒng)治療格列苯脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素0
27HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998UKPDS中的b細(xì)胞功能確診后年數(shù)?細(xì)胞功能-12-10-8-6-4-20246020406080100
28多種因素導(dǎo)致b細(xì)胞功能逐漸喪失b細(xì)胞(PPARg)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白質(zhì)糖化淀粉樣沉積胰島素抵抗脂毒性(高FFA,TG)
29文迪雅1年單藥治療與SU對比:內(nèi)源胰島素水平的變化JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰島素前胰島素32-33裂解胰島素*P<0.0001格列本脲最適劑量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均內(nèi)源胰島素和前胰島素(%由基線改變)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation
30文迪雅減少人類2型糖尿病中的 游離脂肪酸(ITT,LOCF,ErrorBars=SE)治療周數(shù)024681216263852平均游離脂肪酸(mmolL-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅4mg文迪雅8mg格列本脲Dataonfile.SmithKlineBeecham
31-1001020304050P<0.0001+60%-4%安慰劑n=158文迪雅8mgn=1697060%?-細(xì)胞功能平均變化n.s.改善文迪雅單藥治療：HOMA分析6個(gè)月對?細(xì)胞功能的作用MatthewsDRetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A223,Abs858
32Whatdotheanimaldatashow?AstudyintheZuckerDiabeticFatty(ZDF)rat DrDianeFinegood,SimonFraserUniversity,Burnaby,CanadaFinegoodetal,Diabetes50:1021-1029,2001
33IGT高胰島素血癥高血糖(12-25mmol/l)高?低胰島素血癥?細(xì)胞分泌胰島素降低嚴(yán)重高血糖(>25mmol/l)低胰島素血癥體重降低8-10weeks肥胖InsulinresistanceZDF大鼠?細(xì)胞功能衰竭進(jìn)展與人類２型糖尿病相同２型糖尿病
3402468100.00.20.40.60.81.01.2文迪雅降低游離脂肪酸水平TreatmentTime(wk)PlasmaFFA(mmol/l)lRSGlControl
35文迪雅提高持久的血糖控制治療時(shí)間(wk)02468100100300500700ControlRSG血糖(mg/dl)
36024681001000200030004000文迪雅保持血漿胰島素水平治療時(shí)間(wk)血漿胰島素(pmol/l)ControlRSG
37UntreatedRosiglitazone-treatedZDFisletsataged12wk(6wkRx)
38db/db小鼠糖尿病發(fā)展及?細(xì)胞功能障礙 和人類2型糖尿病文迪雅預(yù)防干預(yù)預(yù)防高血糖葡萄糖水平正常化增加?細(xì)胞內(nèi)胰島素含量IGT高胰島素血癥高血糖高?低胰島素血癥?細(xì)胞胰島素分泌減少嚴(yán)重的高血糖6–8周4–6月肥胖胰島素抵抗
39文迪雅直擊胰島素抵抗，保護(hù)b細(xì)胞功能PPARg大量存在于脂肪組織中受文迪雅作用活化增加GLUT-4表達(dá)抑制TNFa導(dǎo)致的胰島素抵抗脂肪中PPARg活化促進(jìn)葡萄糖攝取，減少FFA釋放FFA水平降低增強(qiáng)肝臟和骨骼肌中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)降低高血糖和血漿FFA水平相結(jié)合可以改善b細(xì)胞功能PPARg文迪雅
