鼻腔給藥新劑型研究進展

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1、在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)。鼻腔給藥可避免肝臟首過效應，吸收快，生物利用度高。這一給藥途徑很早就已經(jīng)不自覺地被應用，中國古代西藏就有把檀香木和蘆薈提取物吸入鼻腔止吐的記載，北美印第安人通過鼻腔吸食一種樹葉的粉末來治療頭痛，在印度醫(yī)學系統(tǒng)中鼻腔治療也是早已被人們認識的一種治療途徑，而且鼻煙作為提神劑、鼻腔吸食可卡因和多種致幻劑早已為人們熟知。近20年來，隨著新給藥途徑和新劑型的發(fā)展，鼻腔給藥逐漸受到人們的重視，成為制劑領域研究的熱點之一。1鼻腔的生理人的鼻腔長度約12～15cm，容積約15

2、ml，鼻粘膜的總表面積約為150cm2，一般認為鼻腔粘液的平均ph值為5.5～6.5。鼻粘膜表面有眾多纖毛，以1000次/min左右的速度向后擺動，對鼻粘膜表面物質(zhì)的清除速率為3～25mm/min，平均為6mm/min，這對清除鼻腔內(nèi)異物、保持鼻腔清潔具有重要意義，同時也對鼻腔給藥時藥物在鼻腔內(nèi)的保留有很大影響。鼻上皮細胞下有許多大而多孔的毛細血管和豐富的淋巴網(wǎng)，加之鼻粘膜表面積相對較大，這就使其成為較理想的粘膜給藥途徑。gore等分別以yucatan小型豬和家豬為模型，考察了乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林（tacrine,tha）在

3、不同部位粘膜的滲透性，結果顯示，鼻粘膜在所有具吸收功能的粘膜中對tha的滲透性最強。2鼻腔給藥的特點及應用2.1生物利用度高與口服給藥相比，鼻腔給藥可避免藥物在胃腸液中降解和肝臟首過效應，生物利用度高，小分子藥物生物利用度接近靜注，大分子多肽類藥物高于口服。bechgaard等研究了褪黑素兔鼻腔吸收的生物利用度，發(fā)現(xiàn)在以甘膽酸鈉為吸收促進劑時其生物利用度接近靜注，不加吸收促進劑時約為靜注的一半。kagatani等以大鼠為模型動物研究了氮替瑞林（azetirelin）溶液劑鼻腔給藥的生物利用度，結果顯示，在不加吸收促進劑的情況下，

4、其絕對生物利用度在ph=4時為17.1%，是口服給藥的21倍，加入吸收促進劑后可達96.6%。2.2使用方便，患者依從性好與注射給藥相比，鼻腔給藥使用方便，可自行用藥，對機體損傷輕或無，患者依從性好，無纖毛毒性及刺激性的藥物制劑適于長期給藥，并可減少傳染性疾病的傳播。同時，也適用于由于各種原因而無法口服給藥的患者。cone在研究可卡因和二醋嗎啡的吸毒者鼻腔給藥時指出該途徑可避免靜注引起的感染，減少疾病的傳播。最近，以鼻腔作為非損傷性免疫途徑日益得到重視。eyles等研究了破傷風類毒素的溶液和微球鼻腔給藥的給藥量與免疫反應的關系，

5、指出鼻腔可作為非損傷性免疫途徑。hu等研究發(fā)現(xiàn)呼吸道合胞體病毒(respiratorysyncytialvirus,rsv)的免疫刺激復合物鼻腔給藥較皮下注射能產(chǎn)生更快、更強、更加持久的局部和系統(tǒng)抗體反應。2.3速效鼻腔給藥吸收迅速、起效快，非肽類藥物的鼻腔吸收速度接近靜注，與其使用方便的特點相結合，非常適于急救、自救。cone研究發(fā)現(xiàn)吸毒者鼻腔給予二醋嗎啡，5min血藥濃度達最大值，接近靜脈注射給藥（2min）。li等通過動物實驗證明，地西洋(diazepam)、氯硝西泮（clonazepam）等抗驚厥藥物鼻腔給藥可用于癲癇持

6、續(xù)狀態(tài)的急救。nielsen等研究了布美他尼（bumetanide）溶液兔鼻腔噴霧給藥，其最佳處方的血藥達峰時間為2～5min。國內(nèi)劉玉玲等用地西泮滴鼻治療小兒驚厥，結果顯示，地西泮滴鼻給藥平均顯效時間明顯優(yōu)于肌內(nèi)注射組（p＜0.01＝。作者認為，地西泮溶液滴鼻給藥是一種方便、安全、快速控制驚厥發(fā)作和持續(xù)狀態(tài)的有效方法，對驚厥的院外現(xiàn)場搶救，尤其是嬰幼兒驚厥急救、防止驚厥性腦損傷具有重要的實用價值。3鼻腔給藥的劑型3.1滴鼻劑滴鼻劑是鼻腔給藥的最簡單的一種劑型，即以藥物的溶液（包括混懸液）直接滴入鼻腔給藥。該劑型配制簡單，無需特

7、殊的給藥裝置，特別適合臨床上醫(yī)務人員小量自制應用。如國內(nèi)劉玉玲、邵念方、張英、陳圭宏等分別應用不同的滴鼻劑進行了臨慶研究，取得了較好的效果。但滴鼻劑也存在不少缺點，主要是定量不精確、藥液在鼻腔分布不均勻、易從鼻腔流失等。3.2氣霧劑氣霧劑最常用于肺部吸入給藥和體表外用給藥，早已為人們所熟知。pomerleau等考察了尼古丁鼻氣霧劑給藥用于戒煙，通過不同劑量下的血藥濃度-時間曲線及一系列生理指標，說明了這一方法的實用性和有效性。sutherland等對尼古丁的鼻腔噴霧劑和氣霧劑進行了比較，二者在吸收速度、生物利用度方面無顯著差異，

8、與尼古丁口香糖比，具有起效快、依從性好的特點，可用于戒煙者的尼古丁替代療法，達到戒煙的目的。但由于氣霧劑含有拋射劑，會造成環(huán)境污染，并且氣霧劑要使用耐壓容器，生產(chǎn)工藝較噴霧劑復雜，目前在鼻腔給藥中應用不如噴霧劑普遍。3.3噴霧劑噴霧劑是不含拋射劑，僅通過霧化裝置