細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究論文

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1、細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究論文細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究論文細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究論文　　【論文關(guān)鍵詞】細(xì)胞凋亡；信號傳導(dǎo)　　【論文摘要】凋亡是細(xì)胞的主動死亡過程，此過程涉及一系列基因的激活表達(dá)和調(diào)控。在細(xì)胞的正常發(fā)育過程中，約有半數(shù)細(xì)胞通過凋亡途徑被清除。由于細(xì)胞凋亡在胚胎發(fā)育、新舊細(xì)胞更替、免疫反應(yīng)終止、腫瘤發(fā)生和自發(fā)抑制，以及許多免疫性、神經(jīng)退行性疾病和衰老等方面均發(fā)揮重要作用，闡明細(xì)胞凋亡的發(fā)生及其調(diào)控機(jī)制將對相關(guān)疾病的治療展示光明的前景。本文就細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究及其最新進(jìn)展作一綜述。　　細(xì)胞凋亡主要通過受體介導(dǎo)的信號途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡因子或刺

2、激因素通過第二信使系統(tǒng)傳遞信號，信號傳遞途徑?jīng)Q定了細(xì)胞的命運。本文嘗試從細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑角度來對其機(jī)制做一概述?！　?死亡受體信號通路　　死亡受體配體主要通過以半胱氨酸蛋白酶下幾個方面啟動信號傳導(dǎo)：受體齊聚、特殊銜接蛋白募集和caspase級聯(lián)活化?！　∫訤as/FasL為例：Fas是一種跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體超家族成員，它與FasL結(jié)合可以啟動凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細(xì)胞凋亡。其活化包括以下步驟：首先配體誘導(dǎo)受體三聚體化，然后在細(xì)胞膜上形成凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物，這個復(fù)合物中包括帶有死亡結(jié)構(gòu)域的Fas相關(guān)蛋白FADD[2]。Fas又稱CD95，是由325個

3、氨基酸組成的受體分子，F(xiàn)as一旦和配體FasL結(jié)合，可通過Fas分子啟動致死性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細(xì)胞一系列特征性變化，使細(xì)胞死亡。Fas作為一種普遍表達(dá)的受體分子，可出現(xiàn)于多種細(xì)胞表面，但FasL的表達(dá)卻有其特點，通常只出現(xiàn)于活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，因而已被活化的殺傷性免疫細(xì)胞往往能夠最有效地以凋亡途徑置靶細(xì)胞于死地。Fas分子胞內(nèi)段帶有特殊的死亡結(jié)構(gòu)域。三聚化的Fas和FasL結(jié)合后，使三個Fas分子的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白FADD[3]。FADD是死亡信號轉(zhuǎn)錄中的一個連接蛋白，它由兩部分組成：C端和N端部分。D

4、D結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)和Fas分子胞內(nèi)段上的DD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，該蛋白再以DED連接另一個帶有DED的后續(xù)成分，由此引起N段DED隨即與無活性的半胱氨酸蛋白酶8酶原發(fā)生同嗜性交聯(lián)，聚合多個caspase-8的分子，caspase-8分子遂由單鏈酶原轉(zhuǎn)成有活性的雙鏈蛋白，進(jìn)而引起隨后的級聯(lián)反應(yīng)，活化caspase-8通過兩個平行級聯(lián)刺激細(xì)胞凋亡：直接切割和活化caspase-3；切割Bid，截型Bid移位至線粒體，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放，從而活化caspase-9和caspase-3，作為酶原而被激活，引起下面的級聯(lián)反應(yīng)，細(xì)胞發(fā)生凋亡[4]。TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑與此類似

5、[5]。TNF和DR-3L能夠傳導(dǎo)促凋亡和抗凋亡信號。TNFR和DR3通過接頭蛋白TRADD和活化caspase-8加速細(xì)胞凋亡。另一方面，活化NF-κB和誘導(dǎo)存活基因的一種接頭蛋白復(fù)合物可抑制細(xì)胞凋亡。通過Apo2L誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡需要caspase活性，但是否需要接頭蛋白參與尚不清楚?！　?線粒體信號通路　　線粒體改變引起細(xì)胞凋亡已知有三種機(jī)制：①電子傳遞、氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生的破壞；②釋放激發(fā)caspase家族的蛋白，如細(xì)胞色素C；③改變細(xì)胞氧化還原潛能。能促進(jìn)線粒體功能障礙的因素很多，包括各種有害刺激和信號傳遞過程，其中某些配體/受體相互作用最為重

6、要。配體與靶細(xì)胞表面受體相結(jié)合，導(dǎo)致復(fù)雜的多蛋白復(fù)合物形成，即將凋亡信號傳遞給效應(yīng)蛋白酶FLICE，F(xiàn)LICE與caspase-8相互反應(yīng)，可激活caspase-8，caspase-8激活后就通過某些不明的機(jī)制引發(fā)線粒體功能障礙[6]?！　【€粒體功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，細(xì)胞色素C從線粒體釋放是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟，釋放到細(xì)胞漿的細(xì)胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡激活因子1結(jié)合，使其形成多聚體，并促使caspase-9與其結(jié)合形成凋亡小體，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，casp

7、ase-3又激活DNA斷裂因子，導(dǎo)致靜息狀態(tài)的核酸內(nèi)切酶激活，最終引起DNA斷裂[7-8]。從線粒體功能障礙到DNA斷裂，是細(xì)胞凋亡生化途徑的共同途徑。由于各caspase可相互激活，所以caspase蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡結(jié)構(gòu)改變的主要環(huán)節(jié)。線粒體功能障礙在細(xì)胞凋亡發(fā)生機(jī)制中起關(guān)鍵作用?！　?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路　　這一信號傳導(dǎo)通路包括非折疊蛋白反應(yīng)和鈣離子起始信號等機(jī)制，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可特異性激活caspase-12，caspase-12裂解caspase-3等下游效應(yīng)蛋白酶，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡?！　?nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)細(xì)胞凋亡是不同于受體介導(dǎo)或線粒體介導(dǎo)DNA損傷

8、的另一種新的細(xì)胞凋亡途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞凋亡相聯(lián)系表現(xiàn)在兩個方面：一是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對Ca