核酸疫苗與寄生蟲核酸疫苗的研究進展

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1、核酸疫苗與寄生蟲核酸疫苗的研究進展關(guān)鍵詞：核酸疫苗；寄生蟲病【摘　要】　本文較為詳細地敘述了核酸疫苗的優(yōu)點、作用機理，簡略介紹了核酸疫苗在瘧疾、血吸蟲病、囊蟲病和利什曼原蟲病的應用與研究進展?！続bstract】　ManyadvantagesandprinciplesofnuclEicacidvaccinewerereviewedindetail.Theprogressofitsapplicationandstudiesonmalaria,schistosomiasis,cysticercosisandlEIshmaniasiswerementio

2、nedbriefly.【Keywords】　nucleicacidvaccine；parasitosis核酸疫苗就是將編碼某種特異抗原的外源基因克隆到真核表達質(zhì)粒上，然后把該重組質(zhì)粒接種于機體，使這一外源基因在宿主體內(nèi)表達，產(chǎn)生抗原刺激機體免疫系統(tǒng)，誘導特異性免疫反應。核酸疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗和基因工程重組蛋白疫苗之后的第3代疫苗。1994年5月世界衛(wèi)生組織全球疫苗和免疫規(guī)化等三個機構(gòu)在日內(nèi)瓦聯(lián)合召開核酸疫苗會議,與會者充分肯定了核酸疫苗的潛在應用價值。核酸疫苗具有許多突出的優(yōu)點：①能表達天然蛋白抗原，形成正確的折疊和翻譯后糖基化等修飾,遞

3、呈給宿主免疫系統(tǒng)與自然感染過程相似，更接近天然分子形式，包括構(gòu)型相關(guān)位點，因而能誘導更有效的免疫應答。②可誘導出全方位免疫，包括細胞免疫和體液免疫，核酸疫苗免疫后，可檢測出較高滴度的特異性抗體和CTL反應。③生產(chǎn)簡便、成本低廉、穩(wěn)定性好且貯存方便，核酸疫苗只涉及到基因方面操作，既不象第1代減毒活疫苗那樣需要放射線的防護設(shè)施，也不象第2代蛋白/多肽疫苗那樣需要細胞培養(yǎng)、蛋白純化等復雜過程。④使用安全，沒有感染病原的危險，核酸疫苗僅僅是病原體某種抗原的基因片段，而不是整個病原體的基因，且利用質(zhì)粒作載體，不涉及感染性因子。⑤免疫具有持續(xù)性，一次接種可獲得

4、長期免疫力，避免了滅活疫苗、重組亞單位疫苗等需多次加強免疫的繁瑣。⑥同種異株的交叉保護作用，采用同種不同株之間的保守DNA序列作核酸疫苗，可以使其免疫作用突破地理株的限制，這在甲型流感病毒中已得到證實［1］。因此，核酸疫苗已在細菌、病毒、寄生蟲等感染性疾病預防中顯示出巨大的潛力。實驗證明，DNA疫苗兼有重組亞單位疫苗的安全性和減毒活疫苗誘導全面免疫應答的高效力［2，3］。核酸疫苗的研究正在成為一個新的發(fā)展方向。本文將著重介紹核酸疫苗的機理和在寄生蟲病預防中的應用。1　核酸疫苗的作用機理1990年由Wolff等首先提出裸露DNA技術(shù)，他們試圖用化學方

5、法促使小鼠的肌細胞吸收質(zhì)粒DNA以產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，設(shè)置的對照組在注射DNA時未加任何化學試劑。出人意料的是對照組動物肌細胞吸收了這種裸露質(zhì)粒DNA并高水平地表達了外源蛋白質(zhì)［4］。1991年Williams等發(fā)現(xiàn)注入基因在體內(nèi)表達的蛋白質(zhì)可誘導免疫應答［5］。1992年Tang等的實驗證實了Williams等的發(fā)現(xiàn)［6］。1993年Ulmer等證實小鼠肌肉注射編碼甲型流感病毒核蛋白的重組質(zhì)粒后，可有效地保護小鼠抗不同亞型流感病毒的攻擊［7］。隨后又有大量動物實驗結(jié)果說明在合適的條件下，DNA接種后既能產(chǎn)生細胞免疫又能引起體液免疫。目前使用的有質(zhì)粒D

6、NA和mRNA兩種表達載體。利用mRNA作疫苗可以解決DNA疫苗相關(guān)的一些安全性問題。因為mRNA存在時間較短，不會整合到染色體DNA中去，因而不會引起插入突變。已證明mRNA直接注入小鼠骨骼肌在體內(nèi)導致報道基因的短暫表達［4］。Martinon等將編碼甲型流感病毒NP的mRNA用脂質(zhì)體包封后直接經(jīng)皮下和靜脈內(nèi)注入體內(nèi)，有效地激發(fā)了抗病毒特異性的細胞毒性T細胞效應，而且mRNA翻譯產(chǎn)生的NP蛋白能根據(jù)相應的MHCI型分子被加工成不同的抗原多肽［8］。應當強調(diào)的是，mRNA并不能代替DNA疫苗，它不具備DNA的所有優(yōu)點。其表達短暫而不能誘導長期的免疫

7、力。另外，mRNA不如DNA穩(wěn)定，其生產(chǎn)、貯存、運輸所需費用都比DNA高。而質(zhì)粒DNA性質(zhì)較穩(wěn)定，易于提取和保存，在體內(nèi)表達時間長并可誘發(fā)較強的免疫應答，故更常用。與滅活疫苗、減毒活疫苗和重組基因工程疫苗不同，常用核酸疫苗的化學性質(zhì)為雙鏈環(huán)狀DNA。對于其免疫機理，目前還不能完全詮釋，只有根據(jù)實驗資料推測與如下幾方面有關(guān)?！『怂嵋呙缭诠趋兰〖毎磉_的外源抗原由抗原提呈細胞提呈　注射核酸疫苗后三天即可通過免疫組化方法檢測到肌細胞表達的外源蛋白質(zhì)抗原［9］，但肌細胞并不能表達激活T細胞所必需的第二信號-B7［10］，不能進行抗原提呈。動物實驗結(jié)果表明，

8、核酸疫苗在嵌合體小鼠誘導CTL應答受供骨髓小鼠MHC限制，嵌合體小鼠的骨骼肌細胞不能提呈抗原，只有供者骨髓細胞來源的APC