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1、核酸疫苗與寄生蟲核酸疫苗的研究進(jìn)展關(guān)鍵詞：核酸疫苗；寄生蟲病【摘 要】 本文較為詳細(xì)地?cái)⑹隽撕怂嵋呙绲膬?yōu)點(diǎn)、作用機(jī)理，簡(jiǎn)略介紹了核酸疫苗在瘧疾、血吸蟲病、囊蟲病和利什曼原蟲病的應(yīng)用與研究進(jìn)展?！続bstract】 ManyadvantagesandprinciplesofnuclEicacidvaccinewerereviewedindetail.Theprogressofitsapplicationandstudiesonmalaria,schistosomiasis,cysticercosisandlEIshmaniasiswerementio
2、nedbriefly.【Keywords】 nucleicacidvaccine；parasitosis核酸疫苗就是將編碼某種特異抗原的外源基因克隆到真核表達(dá)質(zhì)粒上，然后把該重組質(zhì)粒接種于機(jī)體，使這一外源基因在宿主體內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)。核酸疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗和基因工程重組蛋白疫苗之后的第3代疫苗。1994年5月世界衛(wèi)生組織全球疫苗和免疫規(guī)化等三個(gè)機(jī)構(gòu)在日內(nèi)瓦聯(lián)合召開核酸疫苗會(huì)議,與會(huì)者充分肯定了核酸疫苗的潛在應(yīng)用價(jià)值。核酸疫苗具有許多突出的優(yōu)點(diǎn)：①能表達(dá)天然蛋白抗原，形成正確的折疊和翻譯后糖基化等修飾,遞
3、呈給宿主免疫系統(tǒng)與自然感染過程相似，更接近天然分子形式，包括構(gòu)型相關(guān)位點(diǎn)，因而能誘導(dǎo)更有效的免疫應(yīng)答。②可誘導(dǎo)出全方位免疫，包括細(xì)胞免疫和體液免疫，核酸疫苗免疫后，可檢測(cè)出較高滴度的特異性抗體和CTL反應(yīng)。③生產(chǎn)簡(jiǎn)便、成本低廉、穩(wěn)定性好且貯存方便，核酸疫苗只涉及到基因方面操作，既不象第1代減毒活疫苗那樣需要放射線的防護(hù)設(shè)施，也不象第2代蛋白/多肽疫苗那樣需要細(xì)胞培養(yǎng)、蛋白純化等復(fù)雜過程。④使用安全，沒有感染病原的危險(xiǎn)，核酸疫苗僅僅是病原體某種抗原的基因片段，而不是整個(gè)病原體的基因，且利用質(zhì)粒作載體，不涉及感染性因子。⑤免疫具有持續(xù)性，一次接種可獲得
4、長(zhǎng)期免疫力，避免了滅活疫苗、重組亞單位疫苗等需多次加強(qiáng)免疫的繁瑣。⑥同種異株的交叉保護(hù)作用，采用同種不同株之間的保守DNA序列作核酸疫苗，可以使其免疫作用突破地理株的限制，這在甲型流感病毒中已得到證實(shí)［1］。因此，核酸疫苗已在細(xì)菌、病毒、寄生蟲等感染性疾病預(yù)防中顯示出巨大的潛力。實(shí)驗(yàn)證明，DNA疫苗兼有重組亞單位疫苗的安全性和減毒活疫苗誘導(dǎo)全面免疫應(yīng)答的高效力［2，3］。核酸疫苗的研究正在成為一個(gè)新的發(fā)展方向。本文將著重介紹核酸疫苗的機(jī)理和在寄生蟲病預(yù)防中的應(yīng)用。1 核酸疫苗的作用機(jī)理1990年由Wolff等首先提出裸露DNA技術(shù)，他們?cè)噲D用化學(xué)方
5、法促使小鼠的肌細(xì)胞吸收質(zhì)粒DNA以產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，設(shè)置的對(duì)照組在注射DNA時(shí)未加任何化學(xué)試劑。出人意料的是對(duì)照組動(dòng)物肌細(xì)胞吸收了這種裸露質(zhì)粒DNA并高水平地表達(dá)了外源蛋白質(zhì)［4］。1991年Williams等發(fā)現(xiàn)注入基因在體內(nèi)表達(dá)的蛋白質(zhì)可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答［5］。1992年Tang等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Williams等的發(fā)現(xiàn)［6］。1993年Ulmer等證實(shí)小鼠肌肉注射編碼甲型流感病毒核蛋白的重組質(zhì)粒后，可有效地保護(hù)小鼠抗不同亞型流感病毒的攻擊［7］。隨后又有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明在合適的條件下，DNA接種后既能產(chǎn)生細(xì)胞免疫又能引起體液免疫。目前使用的有質(zhì)粒D
6、NA和mRNA兩種表達(dá)載體。利用mRNA作疫苗可以解決DNA疫苗相關(guān)的一些安全性問題。因?yàn)閙RNA存在時(shí)間較短，不會(huì)整合到染色體DNA中去，因而不會(huì)引起插入突變。已證明mRNA直接注入小鼠骨骼肌在體內(nèi)導(dǎo)致報(bào)道基因的短暫表達(dá)［4］。Martinon等將編碼甲型流感病毒NP的mRNA用脂質(zhì)體包封后直接經(jīng)皮下和靜脈內(nèi)注入體內(nèi)，有效地激發(fā)了抗病毒特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞效應(yīng)，而且mRNA翻譯產(chǎn)生的NP蛋白能根據(jù)相應(yīng)的MHCI型分子被加工成不同的抗原多肽［8］。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，mRNA并不能代替DNA疫苗，它不具備DNA的所有優(yōu)點(diǎn)。其表達(dá)短暫而不能誘導(dǎo)長(zhǎng)期的免疫
7、力。另外，mRNA不如DNA穩(wěn)定，其生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸所需費(fèi)用都比DNA高。而質(zhì)粒DNA性質(zhì)較穩(wěn)定，易于提取和保存，在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)并可誘發(fā)較強(qiáng)的免疫應(yīng)答，故更常用。與滅活疫苗、減毒活疫苗和重組基因工程疫苗不同，常用核酸疫苗的化學(xué)性質(zhì)為雙鏈環(huán)狀DNA。對(duì)于其免疫機(jī)理，目前還不能完全詮釋，只有根據(jù)實(shí)驗(yàn)資料推測(cè)與如下幾方面有關(guān)?！『怂嵋呙缭诠趋兰〖?xì)胞表達(dá)的外源抗原由抗原提呈細(xì)胞提呈 注射核酸疫苗后三天即可通過免疫組化方法檢測(cè)到肌細(xì)胞表達(dá)的外源蛋白質(zhì)抗原［9］，但肌細(xì)胞并不能表達(dá)激活T細(xì)胞所必需的第二信號(hào)-B7［10］，不能進(jìn)行抗原提呈。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，
8、核酸疫苗在嵌合體小鼠誘導(dǎo)CTL應(yīng)答受供骨髓小鼠MHC限制，嵌合體小鼠的骨骼肌細(xì)胞不能提呈抗原，只有供者骨髓細(xì)胞來源的APC
