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1、胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征北京大學(xué)深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心李蓉1921年，Achard和Their首先發(fā)現(xiàn)糖代謝異常與高雄激素血癥有關(guān);1935年，SteinandLeventhal首先提出PCOS;1976年，Kahn和同事發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥、胰島素抵抗和黑棘皮癥有關(guān);1980年，Burghen首先提出PCOS與高雄激素血癥、高胰島素血癥有關(guān);背景Figure2.Sectionofapolycysticovarywithmultiplesubscapularfollicularcystsandstromalh
2、ypertrophy(leftpanel).Athigherpower(x100)islandsofluteinizedthecacellsarevisibleinthestroma(rightpanel).Thismorphologicalchangeiscalledstromalhyperthecosisandappearstobedirectlycorrelatedwithcirculatinginsulinlevels.一、胰島素與卵巢功能的關(guān)系胰島素通過IGF-1受體刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及
3、孕酮(細(xì)胞色素p-450c17α17α-羥化酶)胰島素抑制肝臟分泌SHBG雄激素的效應(yīng)胰島素抑制肝臟合成IGFBP-1IGF-1的效應(yīng)同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡閉鎖上調(diào)IGF-1受體Figure1.PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction.Inthecacells,insulinmaydirectlystimulate(plussigns)ovariancyt
4、ochromeP450c17,resultinginincreased17-hydroxylaseand,toalesserextent,17,20-lyaseactivity.Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione,whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17-reductase.Alternativelyorinconjunctionwiththis,insulinmaystimulate
5、ovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone(LH)pulses,andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochromeP450c17activity.二、胰島素抵抗與PCOS胰島素及其受體的結(jié)構(gòu)胰島素是胰腺Langerhans小島上的β-細(xì)胞產(chǎn)生多肽，由A鏈(21AAs)和B鏈(30AAs)構(gòu)成。胰島素受體由兩個(gè)α-亞單位（135
6、kDa）和兩個(gè)β-亞單位(95kDa)構(gòu)成的異構(gòu)四聚體。α-亞單位：存在于細(xì)胞膜外，富含半胱氨酸，是胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；β-亞單位：三種類型：細(xì)胞膜外、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿內(nèi)，后者含有ATP結(jié)合位點(diǎn)和幾個(gè)酪氨酸自動(dòng)磷酸化位點(diǎn)。胰島素的作用機(jī)理（1）胰島素受體β-亞單位的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化胰島素胰島素受體α-亞單位獲得激酶活性，細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化胰島素受體底物（IRS）突變胰島素抵抗基因OGTTPCOS高胰島素血癥FIG1.TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa,b-dimersl
7、inkedbydisulfidebonds.Thea-subunitcontainstheligand-bindingsite,andtheb-subunitcontainsaligand-activatedtyrosinekinase.Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptor’styrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit.胰島素的作用機(jī)理（2）胰島素抵抗的機(jī)理(1)受體與胰
8、島素的結(jié)合或者受體親和力無改變50%PCOS-ser:IR酪氨酸磷酸化或IR絲氨酸磷酸化50%PCOS-nl:IR下游信號(hào)傳導(dǎo)受阻(IRS-1的磷酸化；PI3-K的活性）Figure9.Thetyrosine-phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates,suchasIRsubstrate(IRS)-1andIRS-2,initiatingsignaltransdu
