抗抑郁藥作用機制及其合理應(yīng)用

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1、抗抑郁藥的作用機制及其合理應(yīng)用12抑郁癥是一種常見的情感障礙性精神疾病，其臨床表現(xiàn)為情緒低落悲觀，睡眠障礙等。嚴(yán)重者出現(xiàn)自殺沖動，是世界上最易致殘的疾病之一。34在我國抑郁癥發(fā)病率高，約為3%-5%，具有復(fù)發(fā)率高，致殘率高，致死率高的特點，被稱為“第一心里殺手”，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。5抑郁癥的治療主要為抗抑郁藥治療有醫(yī)學(xué)研究表明，在就醫(yī)的半數(shù)患者中，抑郁癥發(fā)作在6個月內(nèi)可以緩解，3/4的患者在兩年內(nèi)可達(dá)到臨床痊愈，90%的患者會對至少一種抗抑郁藥或合并治療干預(yù)有效；此外，抗抑郁藥的鞏固和維持治療能有效降低抑郁癥的復(fù)發(fā)率。6抗抑郁藥應(yīng)用的廣泛性7美國疾病控制

2、與預(yù)防中心報告8處方量與嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生9因此，掌握抗抑郁藥臨床應(yīng)用的安全性與合理性，促進(jìn)合理使用抗抑郁藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床治療水平顯得尤為重要。101抗抑郁的藥作用機制。2抗抑郁藥的分類、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)。3抗抑郁藥合理應(yīng)用注意事項。目錄111抗抑郁藥作用機制12尚未完全闡明1抗抑郁藥作用機制研究認(rèn)為，與遺傳、心里、神經(jīng)內(nèi)分泌等因素誘發(fā)中樞NA、5-HT、DA、Ach和神經(jīng)遞質(zhì)含量降低及其受體功能下降有關(guān)。目前131.1單胺遞質(zhì)理論1.3受體后神經(jīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)理論1.2神經(jīng)遞質(zhì)受體理論抗抑郁藥作用機制假說141.1單胺遞質(zhì)理論抗抑郁藥最早

3、出現(xiàn)在20世紀(jì)50年代末期，早期對丙咪嗪抗抑郁作用機制研究表明，其病因可能患者腦內(nèi)NA的功能不足有關(guān)。單胺遞質(zhì)理論認(rèn)為，抗抑郁藥主要通過阻斷突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，增加突觸后膜受體部位的神經(jīng)遞質(zhì)（NTs)濃度而起效。15單胺遞質(zhì)理論的局限性無法解釋抗抑郁藥臨床效應(yīng)的滯后現(xiàn)象。有些抗抑郁藥并不抑制NTs，如米安色林。有些藥雖抑制NTs的再攝取，卻沒有抗抑郁作用，如可卡因。161.2神經(jīng)遞質(zhì)受體理論研究表明大鼠長期服用抗抑郁藥后，大腦皮質(zhì)的AR、5-HTR、GABA、DAR和M-AchR的數(shù)量均發(fā)生改變，由于不同的胺類受體數(shù)量改變程度不一，故推測抗抑郁

4、藥沒有統(tǒng)一的作用機制。長期服用抗抑郁藥能下調(diào)腦內(nèi)β-AR數(shù)量，但是不影響親和力，因而普遍認(rèn)為TCAs下調(diào)β-AR可能是其主要作用機制，由此提出了神經(jīng)遞質(zhì)受體理論。17神經(jīng)遞質(zhì)受體的局限性有些抗抑郁藥長期服用并不下調(diào)β-AR和5-HTR，且不良反應(yīng)比TCAs小。如氟西汀、文拉法辛等。說明β-AR下調(diào)并不是產(chǎn)生抗抑郁作用的必要條件。181.3受體后神經(jīng)細(xì)胞信號傳導(dǎo)理論隨著研究的深入，抗抑郁藥的作用模式已從受體水平轉(zhuǎn)向NA和5-HT受體偶聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥可能有多種作用靶標(biāo)，不同的抗抑郁藥通過不同的靶標(biāo)起作用，但在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上是一致的，最終均通過

5、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起功能蛋白磷酸化、神經(jīng)營養(yǎng)因子合成增加，神經(jīng)生成增多、正常突出聯(lián)系的形成并調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CHR）基因轉(zhuǎn)錄，逐漸改善抑郁患者的情緒。191.3受體后神經(jīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)理論研究也表明，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的時間與抗抑郁藥產(chǎn)生臨床效應(yīng)的時間相一致，合理的解釋了抗抑郁藥臨床效應(yīng)滯后現(xiàn)象，從而彌補了單胺遞質(zhì)理論和受體理論的不足。20單胺遞質(zhì)濃度的增加和受體的下調(diào)或上調(diào)只是抗抑郁藥作用的起始，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)，最終將啟動轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生相關(guān)效應(yīng)。小結(jié)21抗抑郁藥分類、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)22HCAsMAOIsSNRIsNaSSAs其他TCAs抗

6、抑郁藥2抗抑郁藥的分類SSRIsNARIsSRIS23中藥材2.1三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）藥名劑量范圍(mg/day)丙咪嗪imipramine氯米帕明clomipramine阿米替林amitriptyline多塞平doxepin50-30075-25050-30075-30024TCAs：臨床應(yīng)用廣譜抗抑郁藥。適用于各種抑郁癥。療效肯定。（治療重癥抑郁癥比新型抗抑郁藥更為有效）25TCAs：常用藥物作用特點?丙咪嗪：具有振奮作用，適用于遲滯性抑郁，不宜用于激越性或焦慮性抑郁。?氯米帕明：對難治性抑郁癥、內(nèi)因性抑郁癥及強迫癥有獨特療效。?阿米替林：鎮(zhèn)靜作用

7、較強，主要用于焦慮性或激動性抑郁癥。?多塞平：對多數(shù)伴焦慮和失眠的抑郁癥作用較好。26TCAs：不良反應(yīng)?TCAs治療指數(shù)狹小，在治療劑量的2-6倍即可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性，其中最危險的心臟毒性，可導(dǎo)致QRS或QT間期延長，引發(fā)猝死。?阻斷H1受體：鎮(zhèn)靜、嗜睡、體重增加和低血壓等。?阻斷M受體：口干、視力模糊、便秘、尿潴留、記憶損害和竇性心動過速等。?阻斷α1受體：體位性低血壓、頭暈和反射性心動過速等。27禁用?粒細(xì)胞缺乏癥?嚴(yán)重心、肝、腎損害?青光眼?前列腺肥大?妊娠頭三個月慎用?癲癇患者?老年人?心肌梗塞TCAs：禁忌癥28TCAs：撤藥綜合征?突然停藥發(fā)生率高

8、（發(fā)生率16%~100%）。?高劑量發(fā)生率高。?癥狀