急性腎損傷發(fā)病機(jī)制探究進(jìn)展

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1、急性腎損傷發(fā)病機(jī)制探究進(jìn)展急性腎損傷(acutekidneyinjury,AKI)是急性腎功能衰竭(acuterenalfailure,ARF)的早期階段，此時(shí)腎小球?yàn)V過率和尿量通常尚未發(fā)生明顯的改變。AKI在住院患者中總體發(fā)生率為1%?7%［1］,在ICU病房中AKI的發(fā)生率為25%,約有5%的患者需要腎臟替代治療［1-2］。在美國(guó)腎臟替代治療是唯一被聯(lián)邦食品藥品管理局(FDA)認(rèn)可的治療AKI的有效措施。即使腎臟替代治療得到了廣泛的應(yīng)用，在ICU病房AKI的病死率仍高達(dá)80%,AKI發(fā)病率和病死率一直居高不下，并有逐漸增長(zhǎng)的趨

2、勢(shì)。AKI通常是通過升高的血清肌肝或血尿素氮來做出診斷的，但發(fā)現(xiàn)血清肌肝和尿素氮升高時(shí)已非AKI的早期，因此最近有人試圖將IL-18、腎臟損傷分子T(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)等生物標(biāo)記物用于AKI的早期診斷［3］。目前人們認(rèn)為炎癥反應(yīng)在AKI的發(fā)病機(jī)理中起了重要作用。在AKI的初始階段，首先出現(xiàn)的是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管通透性增加，隨之而來的是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)等。人們需要更好地了解炎癥反應(yīng)在AKI中的作用，以便盡早采取最為適宜的干預(yù)措施來縮短病程，降低AKI的發(fā)生

3、率，以及減少其導(dǎo)致的遠(yuǎn)隔器官損傷，提高患者的生存率。1急性腎損傷的概念Hoste和Schurgers[4]對(duì)AKI的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，AKI的發(fā)病率與急性肺損傷和嚴(yán)重感染相當(dāng)，每百萬人口中每年有2000?3000人發(fā)病，其中200?300人需要腎臟替代治療。急性透析質(zhì)量倡議組織（acutedialysisqualityinitiative,ADQI）于2002年針對(duì)ARF的早期防治提出了AKI的概念，并同時(shí)提出了AKI的分層診斷標(biāo)準(zhǔn)——RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，見表1[5]。2004年，來自急性透析質(zhì)量倡議組織（ADQI）、國(guó)際腎臟病學(xué)

4、會(huì)（ISN）、歐洲危重病學(xué)會(huì)（ESICM）、美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)（ASN）和美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NFK）的專家成員在意大利Vicenza召開會(huì)議成立急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)（acutekidneyinjurynetwork,AKIN）,2005年9月AKIN在阿姆斯特丹舉行了第1次會(huì)議，會(huì)議在RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，對(duì)AKI的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，將AKI定義為（診斷標(biāo)準(zhǔn)）由導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)或功能變化的損傷引起的腎功能突然下降（48h以內(nèi)），表現(xiàn)為肌肝絕對(duì)值增加三0.3mg/dl（226.4umol/L）,或者增加250%（達(dá)到基線值的1.5倍）

5、，或者尿量V0.5ml/（kg-h）持續(xù)超過6ho并將AKI分為1、2、3期，分別對(duì)應(yīng)于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的Risk、Injury和Failure[6],具體分期診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。2各種細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)在AKI中的作用2.1腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞及其相關(guān)因子腎髓質(zhì)血管淤血和血管內(nèi)粒細(xì)胞聚集是引起AKI的主要原因之一。相對(duì)于腎小球前動(dòng)脈收縮的影響，髓質(zhì)缺血后內(nèi)皮細(xì)胞的活化與損傷、內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞黏附的增加和凝血通路的激活較縮血管物質(zhì)的作用更明顯，因?yàn)榧词乖谀I臟血流量尚未下降時(shí)，髓質(zhì)的缺血缺氧可能已明顯存在了[7]。內(nèi)皮細(xì)胞被激活后，黏

6、附分子的表達(dá)增強(qiáng)，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、細(xì)胞屏障受損，加上白細(xì)胞和血小板的相互作用等，可造成小血管機(jī)械性阻塞。許多局部因素還可以激活白細(xì)胞，使黏附分子的表達(dá)增強(qiáng)，這些因素包括細(xì)胞因子、趨化因子、類花生酸物質(zhì)、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)等。細(xì)胞因子還可以降低白細(xì)胞的變形能力，增加白細(xì)胞聚集，進(jìn)一步加重腎損傷。此外受損白細(xì)胞還可以通過產(chǎn)生的ROS和類花生酸物質(zhì)，使炎癥反應(yīng)增強(qiáng)和血管緊張素增加[8]o2.2腎小管上皮細(xì)胞及其相關(guān)因子缺血性ARF的重要病理生理變化是腎髓質(zhì)血流減少，氧輸送減少，氧

7、供和氧需失衡，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷[6]。腎小管上皮細(xì)胞在AKI的發(fā)病過程中能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)。腎小管上皮細(xì)胞膜表達(dá)的多種跨膜蛋白在AKI中發(fā)揮了重要作用。目前的研究已經(jīng)證實(shí)了Toll-樣受體(TLRs)及腎臟損傷分子T(KIM-1)在AKI中的作用。Toll-樣受體(TLRs)是一個(gè)跨膜受體家族，在白細(xì)胞和腎臟上皮細(xì)胞上廣泛表達(dá)，調(diào)節(jié)天然免疫與獲得性免疫應(yīng)答。TLR-2和TLR-4主要表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞，在AKI中其表達(dá)明顯增加，TLR-2缺陷和應(yīng)用TLR-2單克隆抗體的小鼠在缺血性腎損傷中可以明顯減輕腎損傷，腎缺血后腎小

8、管上皮細(xì)胞和浸潤(rùn)的白細(xì)胞TLR-4的表達(dá)顯著增加［9-10］oKIM-1也是一種跨膜蛋白，表達(dá)于受損細(xì)胞表面，KIM-1表達(dá)增加可導(dǎo)致受損的上皮細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，AKI時(shí)，KIM-1介導(dǎo)的對(duì)損傷、衰老細(xì)胞吞噬作用的上調(diào)可促進(jìn)炎癥反應(yīng)［11-12］