急性腎損傷發(fā)病機制探究進展

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1、急性腎損傷發(fā)病機制探究進展急性腎損傷(acutekidneyinjury,AKI)是急性腎功能衰竭(acuterenalfailure,ARF)的早期階段，此時腎小球濾過率和尿量通常尚未發(fā)生明顯的改變。AKI在住院患者中總體發(fā)生率為1%?7%［1］,在ICU病房中AKI的發(fā)生率為25%,約有5%的患者需要腎臟替代治療［1-2］。在美國腎臟替代治療是唯一被聯(lián)邦食品藥品管理局(FDA)認可的治療AKI的有效措施。即使腎臟替代治療得到了廣泛的應用，在ICU病房AKI的病死率仍高達80%,AKI發(fā)病率和病死率一直居高不下，并有逐漸增長的趨

2、勢。AKI通常是通過升高的血清肌肝或血尿素氮來做出診斷的，但發(fā)現(xiàn)血清肌肝和尿素氮升高時已非AKI的早期，因此最近有人試圖將IL-18、腎臟損傷分子T(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)等生物標記物用于AKI的早期診斷［3］。目前人們認為炎癥反應在AKI的發(fā)病機理中起了重要作用。在AKI的初始階段，首先出現(xiàn)的是血管內(nèi)皮細胞損傷,血管通透性增加，隨之而來的是中性粒細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞和淋巴細胞的浸潤等。人們需要更好地了解炎癥反應在AKI中的作用，以便盡早采取最為適宜的干預措施來縮短病程，降低AKI的發(fā)生

3、率，以及減少其導致的遠隔器官損傷，提高患者的生存率。1急性腎損傷的概念Hoste和Schurgers[4]對AKI的流行病學研究結果顯示，AKI的發(fā)病率與急性肺損傷和嚴重感染相當，每百萬人口中每年有2000?3000人發(fā)病，其中200?300人需要腎臟替代治療。急性透析質量倡議組織（acutedialysisqualityinitiative,ADQI）于2002年針對ARF的早期防治提出了AKI的概念，并同時提出了AKI的分層診斷標準——RIFLE標準，見表1[5]。2004年，來自急性透析質量倡議組織（ADQI）、國際腎臟病學

4、會（ISN）、歐洲危重病學會（ESICM）、美國腎臟病學會（ASN）和美國腎臟病基金會（NFK）的專家成員在意大利Vicenza召開會議成立急性腎臟損傷網(wǎng)絡（acutekidneyinjurynetwork,AKIN）,2005年9月AKIN在阿姆斯特丹舉行了第1次會議，會議在RIFLE標準的基礎上，對AKI的診斷及分級標準進行了修訂，將AKI定義為（診斷標準）由導致腎臟結構或功能變化的損傷引起的腎功能突然下降（48h以內(nèi)），表現(xiàn)為肌肝絕對值增加三0.3mg/dl（226.4umol/L）,或者增加250%（達到基線值的1.5倍）

5、，或者尿量V0.5ml/（kg-h）持續(xù)超過6ho并將AKI分為1、2、3期，分別對應于RIFLE標準的Risk、Injury和Failure[6],具體分期診斷標準見表2。2各種細胞、細胞因子及炎癥介質在AKI中的作用2.1腎小球血管內(nèi)皮細胞及其相關因子腎髓質血管淤血和血管內(nèi)粒細胞聚集是引起AKI的主要原因之一。相對于腎小球前動脈收縮的影響，髓質缺血后內(nèi)皮細胞的活化與損傷、內(nèi)皮細胞-白細胞黏附的增加和凝血通路的激活較縮血管物質的作用更明顯，因為即使在腎臟血流量尚未下降時，髓質的缺血缺氧可能已明顯存在了[7]。內(nèi)皮細胞被激活后，黏

6、附分子的表達增強，內(nèi)皮細胞的損傷導致內(nèi)皮細胞腫脹、細胞屏障受損，加上白細胞和血小板的相互作用等，可造成小血管機械性阻塞。許多局部因素還可以激活白細胞，使黏附分子的表達增強，這些因素包括細胞因子、趨化因子、類花生酸物質、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)等。細胞因子還可以降低白細胞的變形能力，增加白細胞聚集，進一步加重腎損傷。此外受損白細胞還可以通過產(chǎn)生的ROS和類花生酸物質，使炎癥反應增強和血管緊張素增加[8]o2.2腎小管上皮細胞及其相關因子缺血性ARF的重要病理生理變化是腎髓質血流減少，氧輸送減少，氧

7、供和氧需失衡，從而導致腎小管上皮細胞損傷[6]。腎小管上皮細胞在AKI的發(fā)病過程中能夠促進炎癥反應。腎小管上皮細胞膜表達的多種跨膜蛋白在AKI中發(fā)揮了重要作用。目前的研究已經(jīng)證實了Toll-樣受體(TLRs)及腎臟損傷分子T(KIM-1)在AKI中的作用。Toll-樣受體(TLRs)是一個跨膜受體家族，在白細胞和腎臟上皮細胞上廣泛表達，調節(jié)天然免疫與獲得性免疫應答。TLR-2和TLR-4主要表達于腎小管上皮細胞，在AKI中其表達明顯增加，TLR-2缺陷和應用TLR-2單克隆抗體的小鼠在缺血性腎損傷中可以明顯減輕腎損傷，腎缺血后腎小

8、管上皮細胞和浸潤的白細胞TLR-4的表達顯著增加［9-10］oKIM-1也是一種跨膜蛋白，表達于受損細胞表面，KIM-1表達增加可導致受損的上皮細胞被巨噬細胞吞噬，AKI時，KIM-1介導的對損傷、衰老細胞吞噬作用的上調可促進炎癥反應［11-12］