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1、手性藥物的拆分技術(shù)蔡正艷2011-2-22對映異構(gòu)體和消旋體晶體RSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRSSRSRRSRSRSSRSSRRRSRS聚集體(conglomerate)消旋體光學(xué)異構(gòu)體和消旋體晶體間區(qū)別對偏振光的折射不同填充方式不同(固體)光學(xué)異構(gòu)體填充方式：P21Mp108oCd=1.417外消旋體填充方式：Pna21Mp89oCd=1.390手性化合物的合成策略手性化合物ChiralCompds消旋體Racemates手性源Chiralpool前手性底物ProchiralSubstrates結(jié)晶拆分Crystal
2、lization動力學(xué)拆分KineticResolution色譜拆分Chromatography合成Synthesis不對稱合成AsymmetricSyn.化學(xué)催化Chemocatalysis生物催化Biocatalysis各制備方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)化學(xué)催化不對稱合成生物催化不對稱合成手性源合成結(jié)晶拆分色譜拆分(HPLC)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模MLHH-MH中試規(guī)模H-MMHMM小規(guī)模生產(chǎn)H-MH-MHH-MM大規(guī)模生產(chǎn)HMM-LH-MHH：使用頻率高;M：中等頻率，有一些問題;L較少使用，問題較多拆分技術(shù)定義及其分類拆分(resolution)技術(shù)：將外消旋體中的二個對映異構(gòu)體分開，得到光學(xué)
3、活性產(chǎn)物的一種方法特點(diǎn)：操作簡便、實(shí)用性強(qiáng)、重現(xiàn)性好核心：創(chuàng)造不對稱環(huán)境方法學(xué)分類：結(jié)晶拆分法(物理拆分法、化學(xué)拆分法)動力學(xué)拆分法(生物催化的動力學(xué)拆分)復(fù)合拆分和包合拆分法色譜拆分法一手性藥物的結(jié)晶拆分法(最常用)直接結(jié)晶法：利用外消旋體具有形成聚集體(conglomerate)的性質(zhì)，兩個異構(gòu)體分別各自聚結(jié)、自發(fā)地以純結(jié)晶形式析出分類：自發(fā)結(jié)晶拆分法優(yōu)先結(jié)晶拆分法逆向結(jié)晶拆分法外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分法在光學(xué)活性溶劑中的結(jié)晶拆分法間接結(jié)晶法：將外消旋體與光學(xué)純的化合物形成非對映異構(gòu)體，利用非對映異構(gòu)體的溶解度差別，使其中一個異構(gòu)體結(jié)晶析出1自發(fā)結(jié)晶拆分法(spo
4、ntaneousresolution)巴士德(Pasture)結(jié)晶酒石酸左旋體半面結(jié)晶向左，右旋體半面結(jié)晶向右自發(fā)結(jié)晶拆分:指外消旋體在結(jié)晶的過程中，自發(fā)的形成聚集體,利用所生成的結(jié)晶體之間互為鏡像的關(guān)系而將其拆分應(yīng)用條件：聚集體特性(5~10%)，有晶體形狀應(yīng)用較少對非聚集物(如液體)的化合物進(jìn)行衍生化轉(zhuǎn)變成具有聚集物的特性對映異構(gòu)體和消旋體晶體RSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRSSRSRRSRSRSSRSSRRRSRS聚集體(conglomerate)消旋體2優(yōu)先結(jié)晶法(preferentialcrystallizat
5、ion)定義：在飽和或過飽和的外消旋體溶液中加入其中一個對映異構(gòu)體的晶種，造成兩個對映異構(gòu)體具有不同的結(jié)晶速率，進(jìn)行拆分條件：能形成具有穩(wěn)定結(jié)晶形式聚集體的外消旋體應(yīng)用：1934年腎上腺素鹽酸組氨酸的拆分20世紀(jì)50年代氯霉素中間體的拆分20世紀(jì)60~70年代，工業(yè)用丙烯腈拆分制備L-谷氨酸(1.3噸/年)氨基酸的拆分循環(huán)優(yōu)先結(jié)晶法操作：拆分時，先將外消旋體制成過飽和溶液加入其中任何一種較純的旋光體(如右旋體)作晶種冷卻析出右旋體的晶體后，迅速分離因右旋體的大量析出，使溶液中左旋體的量多于右旋體，再往溶液中加入外消旋體使其成為過飽和溶液重復(fù)如前的操作，則可得大量的左旋體如此
6、可交叉循環(huán)拆分多次應(yīng)用：默克拆分甲基多巴的硫酸氫鹽制備抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴優(yōu)先結(jié)晶法拆分指數(shù)及其影響因素拆分指數(shù)(resolutionindex,RI)RI=［W產(chǎn)物×ep–W晶種］/E過量RI≥1時，有效RI＝1時，無效采用優(yōu)先結(jié)晶拆分法拆分規(guī)律外消旋體的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)比形成共價外消旋體更容易通過優(yōu)先結(jié)晶法拆分。溶解度比(ax=SR/SA，SR和SA分別為外消旋體和一種對映異構(gòu)體的溶解度)<2時比>2更有利于優(yōu)先結(jié)晶法拆分適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣葘Υ龠M(jìn)晶體的生長有利所使用晶種的顆粒大小和組成必須均一盡可能減少溶液中存在的其它粒子和顆粒，以免成為所不期望的晶核影響結(jié)晶3
7、逆向結(jié)晶法定義:在飽和的外消旋體溶液中加入可溶性某一種構(gòu)型的異構(gòu)體[如：(R)-異構(gòu)體]，添加的(R)-異構(gòu)體就會吸附到外消旋體溶液中的同種構(gòu)型異構(gòu)體結(jié)晶體的表面，從而抑制了這種異構(gòu)體結(jié)晶的繼續(xù)生長，而外消旋體溶液中相反構(gòu)型的(S)-異構(gòu)體結(jié)晶速度就會加快，從而形成結(jié)晶析出。如：在外消旋的酒石酸鈉銨鹽的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-蘋果酸鈉銨或(S)-(-)-天冬酰胺時，可從溶液中結(jié)晶得到(R,R)-(+)-酒石酸鈉銨條件：能形成聚集體的化合物添加物必須和溶液中的化合物在結(jié)構(gòu)和構(gòu)型上有相關(guān)之處。這樣所添加的物質(zhì)
