疫苗佐劑綜述.doc

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1、疫苗佐劑綜述近三十年來，人用疫苗佐劑發(fā)展迅速，已經(jīng)研發(fā)出了能誘發(fā)更強(qiáng)，更持久的人用疫苗佐劑。但是還存在一些不足之處，理想的疫苗佐劑應(yīng)該更適于臨床應(yīng)用，毒副作用更小。本文總結(jié)了當(dāng)前疫苗佐劑的發(fā)展?fàn)顩r，其中包括疫苗佐劑的監(jiān)管建議，理想佐劑的標(biāo)準(zhǔn)，以及詳細(xì)介紹了諸如礦物鹽類佐劑，毒素類佐劑，微生物衍生物類佐劑，油乳劑，細(xì)胞因子佐劑，多糖類佐劑，以及核酸佐劑。同時(shí)本文還討論了最近新發(fā)現(xiàn)的Toll樣受體的生物學(xué)作用以及在免疫激活中發(fā)揮的作用。關(guān)鍵詞：疫苗；佐劑；Toll樣受體；1引言免疫接種的目的就是要獲得對(duì)疾病持久的免疫保護(hù)反應(yīng)。與

2、弱毒疫苗不同，滅活疫苗或亞單位疫苗通需要疫苗佐劑的參與才能更好的發(fā)揮作用【1】?！白魟币淮蝸碜杂诶≌Z“Adjuvare”一詞，為“幫助”或“輔助”之意【2】?！∶庖咦魟┑纳镒饔冒ǎ海?）抗原物質(zhì)混合佐劑注入機(jī)體后，改變了抗原的物理性狀，可使抗原物質(zhì)緩慢地釋放，延長了抗原的作用時(shí)間；（2）佐劑吸附了抗原后，增加了抗原的表面積，使抗原易于被巨噬細(xì)胞吞噬；（3）佐劑能刺激吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的處理；（4）佐劑可促進(jìn)淋巴細(xì)胞之間的接觸，增強(qiáng)輔助T細(xì)胞的作用；（5）可刺激致敏淋巴細(xì)胞的分裂和漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體。故免疫佐劑的作用可使無免疫

3、原性物質(zhì)變成有效的免疫原；（6）可提高機(jī)體初次和再次免疫應(yīng)答的抗體滴變；（7）改變抗體的產(chǎn)生類型以及產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，并使其增強(qiáng)。人們正是因?yàn)橛^察到疫苗接種位點(diǎn)處形成的膿腫協(xié)助機(jī)體產(chǎn)生了針對(duì)特異性抗原更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而形成了疫苗佐劑的理念。更有甚，與接種抗原不相關(guān)的物質(zhì)形成的膿腫壞死也能增強(qiáng)疫苗的特異性免疫反應(yīng)【3,4】。1926年，通過吸附于鋁鹽類化合物的白喉類毒素首次證明了鋁鹽類佐劑的免疫增強(qiáng)作用。至今，鋁鹽類佐劑（主要指氫氧化鋁和磷酸鋁）依然是唯一人用疫苗佐劑。其原因是什么呢？盡管大量事實(shí)證明，弗氏完全佐劑和脂多糖

4、類佐劑具有更強(qiáng)的佐劑活性，但由于其能引發(fā)局部和全身性的毒副作用而不適于人用。這也正是鋁鹽類佐劑作為人用疫苗佐劑80余年的原因所在。在今后的80年中，鋁鹽是否依然是人用的唯一疫苗佐劑？答案是肯定的。自批準(zhǔn)鋁鹽作為人用疫苗佐劑以后，管理部門對(duì)人用疫苗佐劑的要求提高了很多。而且，用于評(píng)價(jià)疫苗佐劑安全性的后期臨床試驗(yàn)花費(fèi)日益昂貴。一旦通過200至500人安全性和效用性實(shí)驗(yàn)后，在疫苗佐劑審批注冊(cè)之前還需要進(jìn)行5000至25000人數(shù)的臨床試驗(yàn)。正因?yàn)槿绱?，在接下來?0至20年之間，幾乎沒有哪種佐劑能通過疫苗佐劑審批。2理想的疫苗佐劑

5、免疫接種時(shí)需要考慮以下幾點(diǎn)：抗原種類，接種動(dòng)物種類，免疫途徑，以及可能產(chǎn)生的免疫副作用【10,11】。理想的佐劑半衰期長，生物體內(nèi)可以降解，生產(chǎn)成本低，能誘導(dǎo)產(chǎn)生合適的免疫反應(yīng)（也就是根據(jù)感染病原的不同，產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞免疫和體液免疫）【12】。不同的接種途徑能明顯影響到疫苗佐劑的免疫效果，諸如粘膜免疫和非腸道途徑。因此，新型疫苗載體，抗原遞呈系統(tǒng)和佐劑復(fù)合物不都必須考慮帶疫苗接種的最適途徑【13】。雖然皮內(nèi)和皮下疫苗接種與肌肉接種更能刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，但由于鋁鹽佐劑劇烈的局部副作用，使其只能進(jìn)行肌肉注射途徑接種。疫苗佐劑與

6、抗原的混合使用需要權(quán)衡不良反應(yīng)和免疫效應(yīng)之間的關(guān)系。局部反應(yīng)主要包括疼痛，局部炎癥，腫脹，潰瘍，接種部位細(xì)胞壞死，以及無菌性膿腫的形成。全身反應(yīng)主要有惡心，發(fā)熱，佐劑性關(guān)節(jié)炎，葡萄膜炎，變態(tài)反應(yīng)，器官特異性毒性，以及免疫毒性（如，細(xì)胞因子釋放，免疫抑制，自身免疫疾?。?6,17】。但是，通常疫苗佐劑的免疫效應(yīng)通常與毒性成正相關(guān)，其中弗氏完全佐劑就是很明顯的例子。因此，減小疫苗佐劑的毒性依然是佐劑研發(fā)道路上的巨大障礙。3佐劑發(fā)展道路上的規(guī)章障礙對(duì)人用疫苗佐劑的要求遠(yuǎn)比獸用疫苗佐劑苛刻。除了要進(jìn)行臨床前期佐劑本身的研究外，在進(jìn)

7、入臨川一期試驗(yàn)前還需要進(jìn)行抗原和佐劑混合后的毒物學(xué)評(píng)估。前期臨床毒物學(xué)評(píng)估通常使用小動(dòng)物，如老鼠，小白鼠，兔子。使用與人類相同的免疫接種途徑，相同的接種劑量和接種次數(shù)，或者更高的劑量來評(píng)估佐劑是否存在潛在的毒性【19,20】。疫苗佐劑審批中最大的障礙在與需要很大數(shù)量的試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行新型疫苗佐劑或疫苗效用以及安全性的評(píng)估。而且今年來所需要試驗(yàn)對(duì)象的數(shù)量劇烈的增加了，以免因?yàn)樵囼?yàn)對(duì)象數(shù)量的不足致使不能對(duì)臨床藥物進(jìn)行客觀公正的評(píng)估。4疫苗佐劑分類4.1礦物鹽類佐劑鋁鹽類（主要指氫氧化鋁和磷酸鋁）至今一直是人類使用最廣泛的疫苗佐劑【1

8、6】。然后，鋁鹽類佐劑在某些情況下不能誘導(dǎo)很強(qiáng)的免疫反應(yīng)，特別是不能誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)【23-25】。雖然有文獻(xiàn)指出鋁鹽類佐劑的作用機(jī)理是在接種位點(diǎn)形成抗原貯存庫而發(fā)揮佐劑作用，但是其具體的作用機(jī)制當(dāng)前還不明確【26】。其作用機(jī)制也可能包括補(bǔ)體激活，嗜酸性粒細(xì)胞或吞噬細(xì)胞的激活【27】。鋁鹽