疫苗佐劑綜述.doc

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1、疫苗佐劑綜述近三十年來，人用疫苗佐劑發(fā)展迅速，已經(jīng)研發(fā)出了能誘發(fā)更強，更持久的人用疫苗佐劑。但是還存在一些不足之處，理想的疫苗佐劑應該更適于臨床應用，毒副作用更小。本文總結(jié)了當前疫苗佐劑的發(fā)展狀況，其中包括疫苗佐劑的監(jiān)管建議，理想佐劑的標準，以及詳細介紹了諸如礦物鹽類佐劑，毒素類佐劑，微生物衍生物類佐劑，油乳劑，細胞因子佐劑，多糖類佐劑，以及核酸佐劑。同時本文還討論了最近新發(fā)現(xiàn)的Toll樣受體的生物學作用以及在免疫激活中發(fā)揮的作用。關(guān)鍵詞：疫苗；佐劑；Toll樣受體；1引言免疫接種的目的就是要獲得對疾病持久的免疫保護反應。與

2、弱毒疫苗不同，滅活疫苗或亞單位疫苗通需要疫苗佐劑的參與才能更好的發(fā)揮作用【1】。“佐劑”一次來自于拉丁語“Adjuvare”一詞，為“幫助”或“輔助”之意【2】?！∶庖咦魟┑纳镒饔冒ǎ海?）抗原物質(zhì)混合佐劑注入機體后，改變了抗原的物理性狀，可使抗原物質(zhì)緩慢地釋放，延長了抗原的作用時間；（2）佐劑吸附了抗原后，增加了抗原的表面積，使抗原易于被巨噬細胞吞噬；（3）佐劑能刺激吞噬細胞對抗原的處理；（4）佐劑可促進淋巴細胞之間的接觸，增強輔助T細胞的作用；（5）可刺激致敏淋巴細胞的分裂和漿細胞產(chǎn)生抗體。故免疫佐劑的作用可使無免疫

3、原性物質(zhì)變成有效的免疫原；（6）可提高機體初次和再次免疫應答的抗體滴變；（7）改變抗體的產(chǎn)生類型以及產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應，并使其增強。人們正是因為觀察到疫苗接種位點處形成的膿腫協(xié)助機體產(chǎn)生了針對特異性抗原更強的免疫反應，從而形成了疫苗佐劑的理念。更有甚，與接種抗原不相關(guān)的物質(zhì)形成的膿腫壞死也能增強疫苗的特異性免疫反應【3,4】。1926年，通過吸附于鋁鹽類化合物的白喉類毒素首次證明了鋁鹽類佐劑的免疫增強作用。至今，鋁鹽類佐劑（主要指氫氧化鋁和磷酸鋁）依然是唯一人用疫苗佐劑。其原因是什么呢？盡管大量事實證明，弗氏完全佐劑和脂多糖

4、類佐劑具有更強的佐劑活性，但由于其能引發(fā)局部和全身性的毒副作用而不適于人用。這也正是鋁鹽類佐劑作為人用疫苗佐劑80余年的原因所在。在今后的80年中，鋁鹽是否依然是人用的唯一疫苗佐劑？答案是肯定的。自批準鋁鹽作為人用疫苗佐劑以后，管理部門對人用疫苗佐劑的要求提高了很多。而且，用于評價疫苗佐劑安全性的后期臨床試驗花費日益昂貴。一旦通過200至500人安全性和效用性實驗后，在疫苗佐劑審批注冊之前還需要進行5000至25000人數(shù)的臨床試驗。正因為如此，在接下來的10至20年之間，幾乎沒有哪種佐劑能通過疫苗佐劑審批。2理想的疫苗佐劑

5、免疫接種時需要考慮以下幾點：抗原種類，接種動物種類，免疫途徑，以及可能產(chǎn)生的免疫副作用【10,11】。理想的佐劑半衰期長，生物體內(nèi)可以降解，生產(chǎn)成本低，能誘導產(chǎn)生合適的免疫反應（也就是根據(jù)感染病原的不同，產(chǎn)生相應的細胞免疫和體液免疫）【12】。不同的接種途徑能明顯影響到疫苗佐劑的免疫效果，諸如粘膜免疫和非腸道途徑。因此，新型疫苗載體，抗原遞呈系統(tǒng)和佐劑復合物不都必須考慮帶疫苗接種的最適途徑【13】。雖然皮內(nèi)和皮下疫苗接種與肌肉接種更能刺激機體的免疫反應，但由于鋁鹽佐劑劇烈的局部副作用，使其只能進行肌肉注射途徑接種。疫苗佐劑與

6、抗原的混合使用需要權(quán)衡不良反應和免疫效應之間的關(guān)系。局部反應主要包括疼痛，局部炎癥，腫脹，潰瘍，接種部位細胞壞死，以及無菌性膿腫的形成。全身反應主要有惡心，發(fā)熱，佐劑性關(guān)節(jié)炎，葡萄膜炎，變態(tài)反應，器官特異性毒性，以及免疫毒性（如，細胞因子釋放，免疫抑制，自身免疫疾?。?6,17】。但是，通常疫苗佐劑的免疫效應通常與毒性成正相關(guān)，其中弗氏完全佐劑就是很明顯的例子。因此，減小疫苗佐劑的毒性依然是佐劑研發(fā)道路上的巨大障礙。3佐劑發(fā)展道路上的規(guī)章障礙對人用疫苗佐劑的要求遠比獸用疫苗佐劑苛刻。除了要進行臨床前期佐劑本身的研究外，在進

7、入臨川一期試驗前還需要進行抗原和佐劑混合后的毒物學評估。前期臨床毒物學評估通常使用小動物，如老鼠，小白鼠，兔子。使用與人類相同的免疫接種途徑，相同的接種劑量和接種次數(shù)，或者更高的劑量來評估佐劑是否存在潛在的毒性【19,20】。疫苗佐劑審批中最大的障礙在與需要很大數(shù)量的試驗對象進行新型疫苗佐劑或疫苗效用以及安全性的評估。而且今年來所需要試驗對象的數(shù)量劇烈的增加了，以免因為試驗對象數(shù)量的不足致使不能對臨床藥物進行客觀公正的評估。4疫苗佐劑分類4.1礦物鹽類佐劑鋁鹽類（主要指氫氧化鋁和磷酸鋁）至今一直是人類使用最廣泛的疫苗佐劑【1

8、6】。然后，鋁鹽類佐劑在某些情況下不能誘導很強的免疫反應，特別是不能誘導細胞免疫反應【23-25】。雖然有文獻指出鋁鹽類佐劑的作用機理是在接種位點形成抗原貯存庫而發(fā)揮佐劑作用，但是其具體的作用機制當前還不明確【26】。其作用機制也可能包括補體激活，嗜酸性粒細胞或吞噬細胞的激活【27】。鋁鹽