慢性阻塞性肺疾病的藥物治療進展論文

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1、慢性阻塞性肺疾病的藥物治療進展論文【關鍵詞】肺疾??；藥物治療；進展在病理學上，COPD包括慢性支氣管炎、阻塞性細支氣管炎、肺氣腫、肺血管疾病及系統(tǒng)性并發(fā)癥［1］。COPD是以氣道中巨噬細胞、中性粒細胞和CD8+T細胞數(shù)量增多為特征的特殊炎癥類型。對COPD患者治療而言，發(fā)展新型藥物是非常必要的，而且許多治療靶點已被確認。1戒煙藥物目前認為，戒煙是唯一有效降低COPD進行性發(fā)展的措施。戒煙的主要問題是患者對尼古丁的成癮性。最有效的戒煙治療是給予抗抑郁藥安非他酮（bupropion）緩釋片（SR）（Zyban，GlaxoSmithKline）［2］，在7周短程給藥后，連

2、續(xù)12月保持23%的停吸率［3］。應用尼古丁貼劑時.freelilast）的開發(fā)是基于PDE4能與低親和力的咯利普蘭（rolipram）結合位點相結合，以最大程度減輕PDE4抑制劑所致的毒副作用。西洛司特已被證實，在動物模型中具有明顯抗炎作用。有研究表明，西洛司特治療COPD患者12周，顯示有較好的臨床效果［6］。但樣本量有限，仍缺乏大規(guī)模、雙盲研究。羅氟司特（Roflumilast）對PDE4同工酶AD的非選擇性方面可能優(yōu)于西洛司特，它的臨床效果在動物模型和人血細胞中得到證實。在對COPD患者6個月的研究中，羅氟司特有改善FEV1的作用［7］。由于PDE4抑制劑

3、明顯副作用，尤其是消化道反應所至惡心、嘔吐，目前在臨床上的使用受到限制。在今后此類藥物的研發(fā)中，將可能針對同工酶亞型的選擇性抑制劑研究，屆時其臨床的廣泛使用可望突破其副作用的限制。3趨化因子拮抗劑研究表明，某些趨化因子與單核細胞、中性粒細胞、和T淋巴細胞的趨化有關，在這些屬于CXC趨化因子家族當中，具有典型代表性的是白細胞介素8（IL8）。國外文獻研究表明，IL8在COPD患者的痰液中顯著升高［8］。動物實驗研究表明，人抗IL8的單克隆抗體均有阻斷中性粒細胞的趨化作用。在臨床實驗中，抗IL8的單克隆抗體亦可阻斷中性粒細胞向慢性支氣管炎患者痰液的趨化作用。I

4、L8特異的低親和力的G蛋白偶聯(lián)特異受體（CXCR1）活化中心粒細胞。高親和力受體（CXCR2）可被IL8和CXC化學因子家族成員激活。目前，在國外一種有效的非肽類IL8抑制劑已經(jīng)被開發(fā)［9］，并逐漸使用于臨床。因此，CXCR2拮抗劑可能比CXCR1拮抗劑更有效，而且CXCR2在單核細胞中也被表達。由于此類藥物缺乏大樣本量的研究，加之價格昂貴，而且毒副作用、遠期療效均尚不明確，目前尚未在國內廣泛使用。4新型支氣管擴張劑支氣管擴張劑一類藥物是目前治療COPD的主要用藥。此類藥物的進展主要是研發(fā)長效支氣管擴張劑。ViozanR（ARC68397AA）是一個β2腎上腺

5、素受體和多巴胺D2受體的雙重激動劑，一定量的多巴胺D2激動劑作用于氣道感覺神經(jīng)受體，抑制咳嗽和反射性黏液分泌。但是，由于此類藥物反復使用導致耐受性問題，目前已被停用［10］。噻托溴銨（Tiotropiumbromide），商品名叫思力華，抗膽堿能類藥物。近年來逐漸被使用于臨床，聯(lián)合應用長效β2受體激動劑，是GOLD指南推薦為治療Ⅱ～Ⅳ級COPD的一線藥物。5腫瘤壞死因子α拮抗劑有研究表明，在很多COPD患者的痰液中，腫瘤壞死因子α（TNFα），較普通人群有明顯升高的趨勢。對病情嚴重的COPD患者，升高的TNFα可導致患者骨骼肌過早凋亡，使患者呈重度消瘦狀態(tài)。

6、由于人的單克隆TNF抗體和可溶性TNF受體對一些慢性炎癥性疾病如克隆病、風濕性關節(jié)炎有效，因此國外有學者認為TNF應該對治療COPD有效［11］。由于TNF有誘發(fā)心衰和導致結核復發(fā)的可能，所以目前臨床上治療COPD患者時較少使用。很多文獻表明，TNFα轉化酶（TACE）對可溶性TNFα的釋放是必須的，可能是一個更有吸引力的靶點，這促使我們尋找一些小分子的TACE抑制劑，其中某些同時也是基質金屬蛋白酶抑制劑［12］。目前臨床上使用的普通抗炎藥物如磷酸二酯酶4抑制劑和p38抑制劑能有效的抑制TNFα表達。6吸入糖皮質激素糖皮質激素在COPD急性加重期的治療中，療效

7、是肯定的。國外文獻報道，對COPD患者吸入皮質激素治療3年，結果顯示長期吸入糖皮質激素不會改變COPD的自然病程和阻止FEV1下降，但能改善患者健康狀態(tài)和預防急性發(fā)作［13］。TRISTAN研究組發(fā)現(xiàn)聯(lián)合吸入糖皮質激素（氟替卡松）和長效β2受體激動劑（沙美特羅）治療COPD患者有廣泛應用前景［14］。國外文獻表明，吸入糖皮質激素對COPD患者痰液中的炎癥標記物沒有明顯影響，也不能抑制活性氧誘導的嗜中性炎癥。7白細胞介素10基礎研究表明，白細胞介素10（IL10）是一個具有廣泛抗炎作用的細胞因子。IL10是由輔助性T淋巴細胞2（TH2）產(chǎn)生的細胞因子，也