慢性阻塞性肺疾病的藥物治療進(jìn)展

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1、慢性阻塞性肺疾病的藥物治療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】肺疾??；藥物治療；進(jìn)展在病理學(xué)上，COPD包括慢性支氣管炎、阻塞性細(xì)支氣管炎、肺氣腫、肺血管疾病及系統(tǒng)性并發(fā)癥［1］。COPD是以氣道中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞數(shù)量增多為特征的特殊炎癥類型。對COPD患者治療而言，發(fā)展新型藥物是非常必要的，而且許多治療靶點(diǎn)已被確認(rèn)?！　?戒煙藥物目前認(rèn)為，戒煙是唯一有效降低COPD進(jìn)行性發(fā)展的措施。戒煙的主要問題是患者對尼古丁的成癮性。最有效的戒煙治療是給予抗抑郁藥安非他酮（bupropion）緩釋片（SR）（Zyban，GlaxoSmithKline）［2］，在7周短程給

2、藥后，連續(xù)12月保持23%的停吸率［3］。應(yīng)用尼古丁貼劑時，12個月的停吸率可升至35%。丁氨苯丙酮緩釋片使16%COPD吸煙者連續(xù)戒煙4～26周［4］。但在使用丁氨苯丙酮時應(yīng)注意它的副作用，丁氨苯丙酮可導(dǎo)致頭痛、失眠和情緒變化，大約有0.1%的患者可發(fā)生癲癇，多見于既往有癲癇病史者。新的輔助戒煙藥物的開發(fā)很大程度依賴對尼古丁成癮性的深入研究。目前國內(nèi)外學(xué)者正在研究煙草的替代品，稱之為“安全香煙”，這種“安全香煙”即能提供香煙氣味和低尼古丁含量，同時又不含氧化劑和焦油。這種產(chǎn)品對幫助患者戒煙具有積極意義?！　?磷酸二酯酶4抑制劑磷酸二酯酶（PDEs）具有調(diào)

3、節(jié)細(xì)胞活性的作用。該酶的抑制劑可抑制炎癥細(xì)胞并使平滑肌松弛［5］。目前PDEs有11個家族，但與COPD炎癥最相關(guān)的是PDE4，因?yàn)樗饕诰奘杉?xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+細(xì)胞表達(dá)。西洛司特（cilomilast）的開發(fā)是基于PDE4能與低親和力的咯利普蘭（rolipram）結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，以最大程度減輕PDE4抑制劑所致的毒副作用。西洛司特已被證實(shí)，在動物模型中具有明顯抗炎作用。有研究表明，西洛司特治療COPD患者12周，顯示有較好的臨床效果［6］。但樣本量有限，仍缺乏大規(guī)模、雙盲研究。羅氟司特（Roflumilast）對PDE4同工酶AD的非選擇性方面可

4、能優(yōu)于西洛司特，它的臨床效果在動物模型和人血細(xì)胞中得到證實(shí)。在對COPD患者6個月的研究中，羅氟司特有改善FEV1的作用［7］。由于PDE4抑制劑明顯副作用，尤其是消化道反應(yīng)所至惡心、嘔吐，目前在臨床上的使用受到限制。在今后此類藥物的研發(fā)中，將可能針對同工酶亞型的選擇性抑制劑研究，屆時其臨床的廣泛使用可望突破其副作用的限制?！　?趨化因子拮抗劑研究表明，某些趨化因子與單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、和T淋巴細(xì)胞的趨化有關(guān)，在這些屬于CXC趨化因子家族當(dāng)中，具有典型代表性的是白細(xì)胞介素8（IL8）。國外文獻(xiàn)研究表明，IL8在COPD患者的痰液中顯著升高［8］。動物

5、實(shí)驗(yàn)研究表明，人抗IL8的單克隆抗體均有阻斷中性粒細(xì)胞的趨化作用。在臨床實(shí)驗(yàn)中，抗IL8的單克隆抗體亦可阻斷中性粒細(xì)胞向慢性支氣管炎患者痰液的趨化作用。IL8特異的低親和力的G蛋白偶聯(lián)特異受體（CXCR1）活化中心粒細(xì)胞。高親和力受體（CXCR2）可被IL8和CXC化學(xué)因子家族成員激活。目前，在國外一種有效的非肽類IL8抑制劑已經(jīng)被開發(fā)［9］，并逐漸使用于臨床。因此，CXCR2拮抗劑可能比CXCR1拮抗劑更有效，而且CXCR2在單核細(xì)胞中也被表達(dá)。由于此類藥物缺乏大樣本量的研究，加之價格昂貴，而且毒副作用、遠(yuǎn)期療效均尚不明確，目前尚未在國內(nèi)廣泛使用

6、?！　?新型支氣管擴(kuò)張劑支氣管擴(kuò)張劑一類藥物是目前治療COPD的主要用藥。此類藥物的進(jìn)展主要是研發(fā)長效支氣管擴(kuò)張劑。ViozanR（ARC68397AA）是一個β2腎上腺素受體和多巴胺D2受體的雙重激動劑，一定量的多巴胺D2激動劑作用于氣道感覺神經(jīng)受體，抑制咳嗽和反射性黏液分泌。但是，由于此類藥物反復(fù)使用導(dǎo)致耐受性問題，目前已被停用［10］。噻托溴銨（Tiotropiumbromide），商品名叫思力華，抗膽堿能類藥物。近年來逐漸被使用于臨床，聯(lián)合應(yīng)用長效β2受體激動劑，是GOLD指南推薦為治療Ⅱ～Ⅳ級COPD的一線藥物?！　?腫瘤壞死因子α拮抗劑有研究表

7、明，在很多COPD患者的痰液中，腫瘤壞死因子α（TNFα），較普通人群有明顯升高的趨勢。對病情嚴(yán)重的COPD患者，升高的TNFα可導(dǎo)致患者骨骼肌過早凋亡，使患者呈重度消瘦狀態(tài)。由于人的單克隆TNF抗體和可溶性TNF受體對一些慢性炎癥性疾病如克隆病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效，因此國外有學(xué)者認(rèn)為TNF應(yīng)該對治療COPD有效［11］。由于TNF有誘發(fā)心衰和導(dǎo)致結(jié)核復(fù)發(fā)的可能，所以目前臨床上治療COPD患者時較少使用。很多文獻(xiàn)表明，TNFα轉(zhuǎn)化酶（TACE）對可溶性TNFα的釋放是必須的，可能是一個更有吸引力的靶點(diǎn)，這促使我們尋找一些小分子的TACE抑制劑，其中某

8、些同時也是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑［12］。目前臨床上使