藥物化學(xué)教案-第三章 解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾類(lèi)抗炎藥

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1、第三章第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥張彥文田桂杰知識(shí)目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)?掌握典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)?掌握非甾體抗炎藥結(jié)構(gòu)類(lèi)型，芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系?了解解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的概念、分類(lèi)、結(jié)構(gòu)改造以及作用機(jī)制能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)?能寫(xiě)出阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)式和合成路線，非甾體抗炎藥芳基烷酸類(lèi)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；能認(rèn)識(shí)吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吡羅昔康及貝諾酯的結(jié)構(gòu)式?能應(yīng)用阿司匹林等典型藥物的理化性質(zhì)解決該類(lèi)藥物的制劑調(diào)配、鑒別、

2、貯存保管及臨床應(yīng)用問(wèn)題?能應(yīng)用上述常見(jiàn)典型藥物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行藥物鑒別試驗(yàn)；熟練從事藥物鑒別的基本操作本章結(jié)構(gòu)圖解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸類(lèi)乙酰苯胺類(lèi)非甾體抗炎藥3，5-吡唑烷二酮類(lèi)鄰氨基苯甲酸類(lèi)芳基烷酸類(lèi)1，2-苯并噻嗪類(lèi)同步測(cè)試解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥概況?解熱鎮(zhèn)痛藥以解熱、鎮(zhèn)痛作用為主，大多有抗炎作用?非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。?它們都通過(guò)抑制環(huán)氧合酶或脂氧化酶以阻斷前列腺素類(lèi)或白三烯類(lèi)化合物的合成與釋放，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。?兩者并無(wú)本質(zhì)區(qū)別，在

3、化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗炎機(jī)制上都與腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥不同，現(xiàn)也統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥，是全球用量最大的一類(lèi)藥物。第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)?解熱鎮(zhèn)痛藥是一類(lèi)能使發(fā)熱病人的體溫降至正常水平（但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響），并能緩解疼痛的藥物。?臨床上使用的解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三大類(lèi)：?水楊酸類(lèi)?乙酰苯胺類(lèi)?吡唑酮類(lèi)水楊酸類(lèi)簡(jiǎn)簡(jiǎn)介：介：水楊酸類(lèi)為最早使用的一類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥。?1838年從水楊樹(shù)皮中提取得到水楊酸；?1860年化學(xué)合成水楊酸；?1875年水楊酸鈉首次用于臨床；?1899年水楊酸的衍生物-阿司匹林正式用于

4、臨床，并逐漸成為解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥。?水楊酸類(lèi)衍生物陸續(xù)開(kāi)發(fā)并用于臨床。水楊酸水楊酸鈉OHOHCOOHCOONa阿司匹林OCOCH3COOH相關(guān)鏈接阿司匹林的百年歷史阿司匹林為歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥。?1999年3月6日是阿司匹林正式誕生100周年的日子?1898年德國(guó)化學(xué)家hoffmann對(duì)其進(jìn)行了合成，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效很好?1899年由德國(guó)拜耳（Bayer）公司推廣到臨床，取名為阿司匹林?我國(guó)于1958年開(kāi)始生產(chǎn)阿司匹林從使用至今已有一百多年的歷史，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。

5、拓展提高水楊酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)改造水楊酸類(lèi)結(jié)構(gòu)中羧基是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán)，但也是引起胃腸道刺激的主要基團(tuán)。因此，對(duì)水楊酸類(lèi)的羧基或羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，作成相應(yīng)的酰胺、酯和鹽，可以降低羧基的酸性，減少或克服其對(duì)胃腸道刺激的副作用。另外，在其羧基或羥基的對(duì)位引入氟代苯基也能起到同樣的效果。水楊酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酰胺OH對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激，保留鎮(zhèn)痛CONH2作用，但抗炎作用基本消失。雙水楊酸酯OH口服胃中不易分解，對(duì)胃腸道COO幾乎無(wú)刺激性。HOOC二氟尼柳胃腸道刺激性小，抗炎和鎮(zhèn)痛活FOH性都比

6、阿司匹林強(qiáng)4倍，持效時(shí)間長(zhǎng)。FCOOH水楊酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸膽堿口服吸收比阿司匹林快，胃腸OH道副作用較小，解熱鎮(zhèn)痛作用COO(CH3)3N(CH2)2OH比阿司匹林大5倍。賴氨匹林OCOCH3水溶性增大，可制成注射劑，COOH3NCH(CH2)4NH3避免胃腸道副反應(yīng)。COO典型藥物阿司匹林AspirinOCOCH3化學(xué)名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸，又名乙酰水楊酸。COOH合成：本品的合成國(guó)內(nèi)外均采用水楊酸和乙酸酐?；に嚒H濃硫酸OCOCH3+(CH3CO)2OCHCOOH+3COOHC

7、OOH阿司匹林性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或微帶醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游離羧基，顯弱酸性，pKa3.5。穩(wěn)定性：本品含酚酯結(jié)構(gòu)，又因羧基的鄰助作用，使其遇濕、堿、受熱及微量金屬離子催化易水解成水楊酸和醋酸；前者在空氣中見(jiàn)光可自動(dòng)氧化生成醌型化合物而變色（淡黃→紅棕色→黑色）。故應(yīng)密封、防潮、避光保存。阿司匹林鑒別：本品水溶液加熱放冷后，滴加FeCl試劑，顯紫3堇色。作用：本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，對(duì)胃腸道有刺激性。在臨床上除用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等外，

8、也是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。由于它可以抑制血小板聚集，預(yù)防血栓的形成，可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療；本品還有促進(jìn)尿酸排泄的作用，用于痛風(fēng)的治療。相關(guān)鏈接阿司匹林中的特殊雜質(zhì)及其檢測(cè)方法?阿司匹林在合成過(guò)程中或由于貯存不當(dāng)可能引入以下三類(lèi)特殊雜質(zhì)：?含酚羥基化合物，如苯酚、水楊酸?酯類(lèi)雜質(zhì)，如醋酸苯酯、水楊酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯或它們的聚合物等?酸酐類(lèi)雜質(zhì)，如乙酰水楊酸酐（易引起過(guò)敏反應(yīng)）等?這些雜質(zhì)超標(biāo)會(huì)嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量與療效，故藥典規(guī)定用Fe[NHFe(SO)]檢測(cè)含酚羥基化