環(huán)氧合酶2抑制劑西米考昔和魯米考昔的合成研究

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1、廣東藥學(xué)院碩士分析生學(xué)位論文環(huán)氧合酶－2抑制劑西米考昔和魯米考昔的合成分析中文摘要非甾體抗炎藥(NSAIDs)已經(jīng)成為治療炎癥和疼痛的首選藥物。由于NSAIDs對(duì)兩種環(huán)氧合酶(COX)的抑制沒(méi)有選擇性導(dǎo)致其在發(fā)揮療效時(shí)常伴有嚴(yán)重的副反應(yīng)，例如胃穿孔、胃出血、潰瘍等。當(dāng)人們認(rèn)識(shí)誘導(dǎo)性COX-2在炎癥過(guò)程中的作用后，開發(fā)選擇性COX-2抑制劑成為熱門領(lǐng)域之一。本文主要分析西米考昔和魯米考昔的合成。西米考昔(cimicoxib,UR-8880)化學(xué)名：4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪

2、唑]苯磺酰胺，由J.Uriach&Cia.SA公司研究開發(fā)，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，評(píng)價(jià)口服給藥治療銳痛和骨關(guān)節(jié)炎的效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，西米考昔具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并且對(duì)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)安全。臨床試驗(yàn)分析表明，在服用西米考昔高劑量的情況下，患者對(duì)西米考昔具有良好的胃腸耐受性。魯米考昔化學(xué)名：2-[2-(2-氯-6-氟苯氨基)-5-甲苯基]乙酸，由瑞典NovatisAG公司分析開發(fā)的一種選擇性COX-2抑制劑。自2003年在墨西哥首次批準(zhǔn)上市以來(lái)，已在55個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)銷售，作為骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

3、、銳痛和痛經(jīng)的長(zhǎng)期用藥治療。美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于骨關(guān)節(jié)炎、銳痛和痛經(jīng)，推薦劑量為100mg/天或200mg/天。自上市以來(lái)未見魯米考昔引起嚴(yán)重心血管疾病案例的報(bào)道，本藥物還未在我國(guó)上市。在參照相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，我們制備得到西米考昔并作了以下改進(jìn)：1.在合成N-叔丁基對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺的反應(yīng)中，以乙二醇二甲醚和正庚烷組成的混合溶劑代替乙二醇二甲醚單一溶劑，前者與后者的收率相當(dāng)，但溶劑費(fèi)用降低。2.得到的N-叔丁基對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺不需文獻(xiàn)報(bào)道的真空干燥，可在陰涼處晾干或直接用于下一步反應(yīng)

4、，不影響收率，簡(jiǎn)化了操作。3.用本文的方法合成N-叔丁基對(duì)氨基苯磺酰胺，收率從60.5%(以對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯計(jì))提高到74.4%。I廣東藥學(xué)院碩士分析生學(xué)位論文1.我們摸索出一種行之有效的方法合成中間體N-(3-氟-4-甲氧基芐叉)-4-(叔丁氨基磺酰基)苯胺：以無(wú)水乙醇為溶劑，乙酸酐作催化劑，回流反應(yīng)10小時(shí)，此方法的收率雖不及文獻(xiàn)報(bào)道，但反應(yīng)時(shí)間遠(yuǎn)少于文獻(xiàn)報(bào)道。2.使用本文的方法合成1-(叔丁氨基磺酰苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑和1-(叔丁氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(3-氟-4-

5、甲氧苯基)咪唑，產(chǎn)物為白色固體，不同于文獻(xiàn)報(bào)道的奶油狀固體。3.本文制備4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑-1-基]苯磺酰胺時(shí)未使用6NNaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)后溶液的pH值，直接使用水、氯仿洗滌，重結(jié)晶得純品，簡(jiǎn)化了操作。另外改用60%乙醇水溶液代替乙腈重結(jié)晶，毒性減小，價(jià)格降低。西米考昔結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)和元素分析表征。本文方法合成西米考昔的總收率為42.4%，高于文獻(xiàn)報(bào)道，而且原料易得、價(jià)格便宜、反應(yīng)條件溫

6、和、操作簡(jiǎn)單，可為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。我們合成了魯米考昔，并在實(shí)驗(yàn)中作了以下改進(jìn)：1.我們以對(duì)甲苯胺為起始原料經(jīng)酰胺化反應(yīng)、Williamsonsynthesis和Smiles-rearrangement兩步“一勺燴”法合成重要中間體N-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲苯胺。2.在合成N-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲苯胺時(shí)，在不影響反應(yīng)收率的情況下我們用甲醇鈉粉末代替甲醇鈉甲醇溶液，不但簡(jiǎn)化了操作而且節(jié)約了甲醇，反應(yīng)時(shí)間縮短。3.制備N-(2-氯-6-氟苯基)-N-氯乙?；?4-甲苯胺時(shí)，我們用無(wú)水

7、乙醇代替異丙醇，不影響收率，但節(jié)約了成本。4.在合成N-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基吲哚-2-酮時(shí)，我們使用輔助催化劑還原鐵粉后，反應(yīng)收率從80%提高到85.1%。5.文獻(xiàn)制備N-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基吲哚-2-酮時(shí)，反應(yīng)完成后使用甲苯提取產(chǎn)物，再用重結(jié)晶的方法純化粗品，我們將反應(yīng)產(chǎn)物直接傾入碎冰與濃鹽酸的混合物中，攪拌后得粗品，用80%甲醇水溶液重結(jié)晶。我們的處理簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用。6.合成總收率高達(dá)45.4%，高于文獻(xiàn)報(bào)道。魯米考昔結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(1

8、3C-NMR)、紅外光譜(IR)、紫外光譜(UV)、質(zhì)譜(MS)和元素分析表征。本文分析工作為工業(yè)化生產(chǎn)魯米考昔奠定了基礎(chǔ)。II廣東藥學(xué)院碩士分析生學(xué)位論文關(guān)鍵詞：環(huán)氧合酶-2抑制劑、西米考昔、魯米考昔、非甾體抗炎藥、合成III廣東藥學(xué)院碩士分析生學(xué)位論文StudyontheSynthesisofcyclooxygenase-2InhibitorCimicoxibandLumiracoxibSupervisor：ProfessorYing-XiangLiuFa-Lia