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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterAssociationofthepolymorphismsofOGGl,ApoEgenewithAlzheimer’SdiseaseBy：Ming—yueXiaoSupervisor：Prof．Jian—pingWangMedicine：NeurologyTheFifthClinicalCollegeofZhengzhouUniversityApril2013原創(chuàng)聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作及所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的
2、內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫的科研成果。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均己在文中以明確的方式標(biāo)出。本聲明的法律責(zé)任山本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者：同期：年月日學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品，知諺{產(chǎn)權(quán)歸屬鄭州大學(xué)。根據(jù)鄭州大學(xué)有關(guān)保幫、使瑚學(xué)位論文的規(guī)定，州意學(xué)校保留或陽(yáng)幽家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查蒯和借閱；本人授十義鄭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印，縮印或者其他復(fù)制手段保存論文和匯編本學(xué)位論文。本人離校后發(fā)表、使用學(xué)位論文或與學(xué)位論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù)論文或成
3、果時(shí)，第一署名單位仍為鄭州大學(xué)。保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定。學(xué)位論文作者：日期：年月摘要OGGl、ApoE基因多態(tài)性與阿爾茨海默病相關(guān)性研究研究生姓名：肖明躍導(dǎo)師姓名：王建平教授鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院河南鄭州450052摘要研究背景及意義阿爾茨海默病(AD)是老年人最常見的以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力減退為主的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為ABC：A(Activityofdailylife)、B(Behaviour)、C(Cognition)，是老年人的常見病、多發(fā)病，隨著l址界人口的老齡化，已成為繼心臟病、腫瘤和中風(fēng)之后的第四位死亡原因。發(fā)病機(jī)制不明確，基于實(shí)驗(yàn)研究提出了各種假說，包括B
4、淀粉樣蛋白學(xué)說、tau蛋白異常學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、基因突變學(xué)說、炎癥學(xué)說以及神經(jīng)血管學(xué)說等。目前研究認(rèn)為遺傳因素、環(huán)境因素和免疫因素等均參與了AD的病理乍邢過程。流行病學(xué)及基岡組學(xué)的研究表明某些基因的多態(tài)性可能和遲發(fā)型AD有父。依據(jù)發(fā)病年齡，AD可分為早發(fā)性AD(early—onsetAlzheimer’Sdisease，EOAD)(<65歲)和晚發(fā)性AD(1ate．onsetAlzheimer’Sdisease，LOAD)(≥65歲)；按有無家族遺傳史l叮分為家族性AD(familialAlzheimer’Sdisease，F(xiàn)AD)和散發(fā)性AD(sporadicAlzheimer
5、’Sdisease．SAD)。FAD多為早發(fā)性，約占AD總數(shù)的10％，呈常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)3個(gè)可以導(dǎo)致FAD的基因突變：位于21號(hào)染色體的APP(amyloidprecursorprotein，AP／')基因、位于14號(hào)染色體的早老素1(presenilin1，PSl)基因及位于1號(hào)染色體的早老素2(presenilin2，PS2)基因突變。SAD占AD總數(shù)的90％以上，盡管候選基因眾多，目前的研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)基因有相關(guān)性，ApoEe4攜帶者為SAD的高危人群，但它只和50％的AD有相關(guān)性，存在其他遺傳危險(xiǎn)因子。ApoE蛋白是血漿
6、脂蛋白中重要的載脂蛋白成分，ApoEe4可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元對(duì)AB的清除，通過影響AB的生成或清除來促進(jìn)AD發(fā)病的。摘要近年來體內(nèi)外研究及病理神經(jīng)炎性斑塊均提示ApoEe4等位基因在老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成中其重要作用。ApoE基因位于第19號(hào)染色體(19q13．2)，莫遺傳多態(tài)性主要受位于同一基因位點(diǎn)上的3個(gè)等位基因(￡2、e3、e4)所控制，編碼血漿中3種異構(gòu)體。ApoEe4被認(rèn)為是AD的危險(xiǎn)因素，e4的危險(xiǎn)效應(yīng)與年齡、性別相關(guān)。ApoE￡4等位基兇為L(zhǎng)OAD以及SAD的最主要的遺傳危險(xiǎn)因子，但是它只和50％的AD有相關(guān)性，不能構(gòu)成其充分必要條件，存在其他遺傳危險(xiǎn)因子
7、。8-oxoG是DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物，其最特征、最具生物學(xué)意義的危害是：DNA合成和修復(fù)時(shí)，堿基C和A可與DNA中的8-oxoG以相同效率配對(duì)，從而導(dǎo)致DNA鏈G：C至T：A顛換，該突變與腫瘤的發(fā)生、機(jī)體細(xì)胞的老化及某些疾病有密切關(guān)系。體內(nèi)特異識(shí)別8-oxoG并將其切除修復(fù)的酶被稱為8-羥基烏嘌呤DNA糖苷酶，簡(jiǎn)稱OGGl。OGGl基因位于人染色體3p25，第7個(gè)外顯子的1245位的C／G多態(tài)性，能使第326位的密碼予形成絲氨酸及半胱氨酸，最終形成OGGl．Cy
