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《靶向erbb2分子不同表位的雙特異性抗體的抗腫瘤作用及其機(jī)理》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、第二軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文靶向ErbB2分子不同表位的雙特異性抗體的抗腫瘤作用及其機(jī)理EffectiveSuppressionofBreastTumorGrowthbyaBispecificAntibodyTargetingDistinctErbB2Epitopes專業(yè)名稱：腫瘤學(xué)研究生：孟艷春導(dǎo)師：李博華研究員培養(yǎng)單位：第二軍醫(yī)大學(xué)腫瘤研究所導(dǎo)師組成員：王皓研究員戴建新教授趙健研究員李威研究員論文工作時(shí)間：2009年9月至2013年5月獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是我個(gè)人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作。除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)
2、表或撰寫過的研究成果。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說明并表示謝意。本人承擔(dān)本聲明的法律責(zé)任。學(xué)位論文作者簽名：芻／渺香日期：冽多年∥月／日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)聲明本人完全了解第二軍醫(yī)大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，第二軍醫(yī)大學(xué)有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借闋。本人授權(quán)第二軍醫(yī)大學(xué)可以將學(xué)位論文全文或部分內(nèi)容編入《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》、《中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文。(保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)書)學(xué)位
3、論文作者簽名：蝴日期：如房年I【月fE1導(dǎo)師簽名：彩新日期：伽，弓年‘月IEi摘要ABSTRACT?縮略詞表??前言目錄第一部分雙特異性抗體的構(gòu)建、表達(dá)及鑒定?????一、實(shí)驗(yàn)材料??二、實(shí)驗(yàn)方法??三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果??四、討論第二部分雙特異性抗體體外抗腫瘤功能研究一、實(shí)驗(yàn)材料???．二、實(shí)驗(yàn)方法三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果四、討論。第三部分雙特異性抗體體內(nèi)抗腫瘤功能研究?．一、實(shí)驗(yàn)材料。二、實(shí)驗(yàn)方法三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果四、討論?全文小結(jié)?參考文獻(xiàn)文獻(xiàn)綜述?????腫瘤分子靶向治療抗體研究進(jìn)展在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說明一、在讀期間發(fā)表論文。參加科研工作情況說明謝．16．．19．．
4、21．．26-．37--．-．-．鐘柚鴕祀“帖鈔的∞o∞“-．_．靶向ErbB2分子不同表位的雙特異性抗體的抗腫瘤作用及其機(jī)理卅削貢乳腺癌是威脅女性健康的主要惡性腫瘤之一，ErbB2(HER2)基因?yàn)槿橄侔┑闹饕虏∠嚓P(guān)基因，其產(chǎn)物在20％．30％的患者中有過表達(dá)現(xiàn)象，ErbB2過度表達(dá)患者提示預(yù)后不良，并對(duì)細(xì)胞毒性化療藥產(chǎn)生抵抗。曲妥珠單抗(Trastuzumab，商品名Herceptin)是美國(guó)Genentech公司研制的針對(duì)ErbB2受體的人源化單克隆抗體，已于1998年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ErbB2高表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。但Trastuzumab對(duì)Er
5、bB2低表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌不能顯示出抗腫瘤活性，即使對(duì)ErbB2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，Trastuzumab單藥一線治療的客觀反應(yīng)率在30％．50％。研制更為有效的ErbB2靶向治療性抗體是臨床上的迫切需求。人類表皮生長(zhǎng)因子受體(humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER／ErbB)家族有4個(gè)成員：EGFR／HERl、ErbB2／HER2、ErbB3／HER3和ErbB4／HER4。ErbB2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，它沒有天然配體，在單體狀態(tài)下無活性。ErbB2可與ErbB家族的其他3個(gè)成員(EGFR、ErbB3、ErbB
6、4)形成配體非依賴或配體依賴的異源二聚體而活化，導(dǎo)致下游信號(hào)通路MAPK和P13K／Akt激活，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活。研究表明Trastuzumab不能完全抑制ErbB2異源二聚體激活途徑，這可能是Trastuzumab耐藥產(chǎn)生的重要原因。在本研究中，我ffJ*O用基因工程技術(shù)構(gòu)建了一種靶向ErbB2分子不同表位的雙特異性抗體TPL，這個(gè)雙特異性抗體由Trastuzumab和Pertuzumab(帕妥珠單抗)組成。Pertuzumab也是一株抗ErbB2人源化抗體，它與ErbB2分子的細(xì)胞外II區(qū)結(jié)合，而Trastuzumab所針對(duì)的抗原表位位于ErbB2受
7、體的細(xì)胞外IV區(qū)。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明TPL可有效競(jìng)爭(zhēng)抑制Trastuzumab和Pertuzumab與ErbB2分子的結(jié)合，即TPL具有Trastuzumab和Pertuzumab的雙特異性。我們采用ELISA方法測(cè)定TPI．的親和力，發(fā)現(xiàn)其與Trastuzumab的親和力相似但明顯高于Pertuzumab的親和力。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明TPL的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與傳統(tǒng)IgG分子相似，提示其具有高度穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。與Trastuzumab和Pertuzumab聯(lián)用相比，TPL能夠更為有效地阻斷配體非依賴和配體依賴的ErbB2異源二聚體的形成，我們推測(cè)其原因可能是由于TPL造成的
8、空間位阻作
