成軍,慢性丙型肝炎治療的新進(jìn)展

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1、慢性丙型肝炎治療的新進(jìn)展成軍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院傳染病研究所，100015丙型肝炎病毒（HCV）是經(jīng)血傳播的非甲非乙型肝炎（PT-NANBH）的主要病原[1]。與乙型肝炎病毒（HBV）感染的臨床結(jié)局不同，HCV感染之后，高達(dá)80%的患者轉(zhuǎn)為慢性感染，慢性丙型肝炎（CHC）如不進(jìn)行及時(shí)和正確的抗病毒治療，相當(dāng)比例的患者會(huì)發(fā)展為肝硬化（LC）、肝癌（HCC）和肝衰竭（LF），產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床后果[2]。與慢性乙型肝炎（CHB）相比較，CHC患者抗病毒治療的效果要好很多，因此，只要是診斷了CHC，只要有抗病毒治療的適應(yīng)證，對(duì)于CHC患者來(lái)說(shuō)都應(yīng)進(jìn)行積極正

2、確的抗病毒治療[3]。熟悉CHC臨床抗病毒治療臨床研究發(fā)展的歷程和重大事件，有助于我們理解CHC抗病毒治療的進(jìn)展，有助于我們更好地運(yùn)用臨床研究結(jié)果，提高CHC臨床抗病毒治療的療效。一、慢性丙型肝炎抗病毒治療的三個(gè)階段CHC抗病毒治療臨床研究的發(fā)展，根據(jù)一些重要的臨床研究階段性標(biāo)志，可以分成標(biāo)準(zhǔn)治療方案形成階段、應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段、丙型肝炎特異性治療階段等三個(gè)階段。這是一種人為的分成不同階段的方法，為了臨床研究描述的方便性，但不是唯一的方法。（一）標(biāo)準(zhǔn)治療方案形成階段干擾素α（IFNα）應(yīng)用到CHC的抗病毒治療中是第一個(gè)里程碑。在IFN用于CHC臨床抗病毒

3、治療的初期階段，探索了半年的療程和一年的療程，最后發(fā)現(xiàn)一年的療程效果會(huì)更好一些。利巴韋林（RBV）與IFN的聯(lián)合治療是CHC抗病毒治療發(fā)展的第二個(gè)里程碑。近年來(lái)，聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）的上市以及與RBV聯(lián)合方案的形成，是CHC抗病毒治療的第三個(gè)里程碑[4]。到目前為止，PEG-IFN聯(lián)合RBV仍然是國(guó)際上公認(rèn)的CHC的抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[5]。在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的形成過(guò)程中，這三個(gè)里程碑無(wú)疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治療臨床研究的演變過(guò)程，使我們認(rèn)識(shí)到，對(duì)于CHC患者來(lái)說(shuō)，我們應(yīng)該更加積極地治療CHC患者，更加注重RBV聯(lián)合治療方案

4、的重要性。只要條件允許，我們要積極推薦PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的方案[6]。（二）應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段在CHC臨床治療方案的形成過(guò)程中，不難發(fā)現(xiàn)CHC抗病毒治療的臨床療效引人注目。CHC患者PEG-IFN與RBV聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，CHC患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）可以達(dá)到61%～65%。這是CHB患者抗病毒治療效果難以比擬的。在這個(gè)基礎(chǔ)上，也很容易理解約35%的CHC患者的療效還沒(méi)有完全解決。于是，針對(duì)這部分患者的臨床研究進(jìn)展很快。其中之一就是提高劑量的方案，包括提高PEG-IFN的用藥劑量和提高RBV的用藥劑量。對(duì)于部分復(fù)發(fā)（relapse）和

5、無(wú)應(yīng)答（non-responder）的患者，通過(guò)提高用藥劑量可以提高SVR。其次是延長(zhǎng)療程。第三是小劑量維持治療。目前IFN是CHC唯一的有效治療，但HCV相關(guān)的LC患者，尤其是失代償LC患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的IFN會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)和后果，甚至危及患者的生命。因此，探索了小劑量維持治療的方案，這一點(diǎn)反映了HCV對(duì)于IFN的治療是相對(duì)敏感的。因?yàn)橄喈?dāng)比例的患者，對(duì)于小劑量的IFN仍然具有一定水平的應(yīng)答。無(wú)論是PEG-IFNα-2a還是PEG-IFNα-2b，都有成功的臨床研究結(jié)果[7]。PEG-IFNα-2a的HALT-C和PEG-IFNα-2b的EPI

6、C3等臨床研究的結(jié)果都證實(shí)了這一觀點(diǎn)。最后是應(yīng)答指導(dǎo)的治療（RGT）概念的形成[8]。在分析治療過(guò)程中影響最終SVR的因素中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)PEG-IFN聯(lián)合RBV治療之后，HCVRNA低于檢測(cè)低限后維持治療的時(shí)間是一個(gè)非常重要的因素。結(jié)合達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）患者的SVR最高這一結(jié)果，臨床專家推想，如果根據(jù)個(gè)體化的治療原則，不同的患者采用不同的療程，保持HCVRNA低于檢測(cè)低限以下后再維持治療44周，可能會(huì)取得更好的SVR，事實(shí)也得到了臨床研究的證實(shí)。（三）丙型肝炎特異性治療階段無(wú)論是IFN、RBV還是兩者的聯(lián)合治療方案，相對(duì)來(lái)講都是CHC的非特異性的

7、抗病毒治療。因?yàn)镮FN、RBV都不是CHC的特異性治療藥物。隨著對(duì)HCV生活周期的研究不斷深入，針對(duì)NS3絲氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑進(jìn)展最快。Vertex公司的特拉普韋（Telaprevir）[8]和先靈葆雅公司的寶賽普韋（Boceprevir）[9]是進(jìn)展最快的兩種藥物，在國(guó)外都已經(jīng)進(jìn)入到了Ⅲ期臨床研究階段。但是，從目前獲得的臨床研究資料來(lái)看，將來(lái)會(huì)有更為有效的小分子抑制劑藥物的出現(xiàn)，而且作用的環(huán)節(jié)，也不僅僅限于NS3、NS5B、這兩個(gè)靶位點(diǎn)上。HCV與親環(huán)素A（cyclophilinA）之間的相互作用是其生活周期中重要的

8、環(huán)節(jié)[11]，作用于這一環(huán)節(jié)的藥物德彪-025（Debio-025）是一種沒(méi)有免