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《用-點擊化學(xué)-法合成新型他克林-四氫異喹啉異二聯(lián)體.pdf》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、2011年第19卷合成化學(xué)V01.19,20ll第3期,299—303Chin∞eJa岫lal0fSyrIth硝cChemi8tryNo.3,299—303===========:===================:===::==========================================·研究論文·用“點擊化學(xué)”法合成新型他克林.四氫異喹啉異二聯(lián)體郭永彪,劉海波,許明(防化研究院,北京102205)摘要:從2.氯乙胺鹽酸鹽出發(fā),經(jīng)疊氮化與縮合反應(yīng)制得9-(疊氮基乙基氨基)-1,2,3,4一四氫吖啶類衍生物(4a一4c);以6.庚炔一1.醇為原
2、料,利用微波反應(yīng)合成了2.(6.庚炔基)一6,7-二甲氧基一1一苯基一l,2,3,4-四氫異喹啉(7);4與7通過“點擊化學(xué)”法合成了三個乙酰膽堿酯酶抑制劑——.3個他克林·四氫異喹啉異二聯(lián)體(1a—lc),其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR和HR-Ms表征,其中l(wèi)b和lc未見文獻報道。關(guān)鍵詞:“點擊化學(xué)”;乙酰膽堿酯酶抑制劑;他克林;四氫異喹啉;合成中圖分類號:0626.2;R914.5文獻標(biāo)識碼:A文章編號:1005-1511(2011)03也99彤SynthesisofNoVelTacrine-tetrahydroisoqllinolineHybrids嬲Acetylcholine
3、steraseIIl】啦bitorsbyCIickCl熗IIlistryMethodGUOYong-biao,UUHai-bo,XUMing(R讎峨hhlsdmte0fChemicalDef豳e,Beijing102205,Chilla)Abstmct:9.(%呦-etllykino)-1,2,3,4一temydro一∞r(nóng)i脅ederivative8(4a一4c)wereprepared舶m2一cllloroethylaminehydIDchloridebytllere舵tionwinlsodium櫥de,出enc∞den姐tionwitll9一chlor—l,2,3
4、,4.tenahydm·acridinederiv8tives,r{espectively.2一(Hept石-yllyl)一6,7-dimet}lo)【y-l—phe-nyl—l,2,3,4·te蜘出ydroisocIuinoline(7)w鵲syllt}IesizedbytIIere∞tionof6.heptiIle-l-ol誦tllPOCl”NaIand6,7-dime出oxy一1一phenyl-l,2,3,4-te紐allydroiso(IIliIlolineundermicrowaVemdiation,respec-tively..111ree∞et),lch
5、olineste瑚eiIlIlibito璐,tac曲e-te仃ahydroisoqIlinolinehybrids(1a一1c),we比syntIlesized丘砌4吼d7byclickchemis缸y眥tIIod.碼estnlcture8w啪characlerizedbyNMR蛐dHR—MS.1b鋤d1cw唧newcompounds.KlI)啪rdS:clickcheIIlis田;∞et),lcholinestera∞iIlllibito墻;tacrine;tetLahydmi∞qIlinohne;syn血e—sis他克林(Ch斌1)是美國FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療
6、阿爾茨海默癥的藥物。他克林雖然作用明顯,但肝毒性較大,尤其會引起轉(zhuǎn)氨酶水平升高,從而限制了其臨床應(yīng)用,這促使人們不斷對其進行結(jié)構(gòu)改造,以期獲得治療效果好、副作用低的候選藥物。近年來,人們以他克林作為與乙酰膽堿酯酶的外周位點或中心位點結(jié)合的片斷,合成了大量具有雙重作用位點的乙酰膽堿酯酶抑制劑[1訂】。雙他克林是其中的代表性化合物。Sha叩less課題組H。6’在研究靶向誘導(dǎo)合成時,將“點擊化學(xué)”【7】引入乙酰膽堿酯酶抑制劑的合成中,發(fā)現(xiàn)叼仉吼2/PA6,點妒.122PIQ-A6和冊.眩2PIQ.A5(ChaIt1)的抑制活性達到lO。1’mol·L一。Boume等哺1通
7、過冊-1記/PA6與膽堿酯酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)證明,渺-122/PA6不僅與乙酰膽堿酯酶的外周位點和中心位點結(jié)收稿日期:2011.03·15;修訂日期:20ll拐拍作者簡介:郭永彪(1985一).男,漢族,河北石家莊人。研究實習(xí)員,主要從事有機合成研究。一300一合成化學(xué)V01.19。2011’rac面∞NBN3,1120---·---—·—-—---·----●80℃.12h卵l-T霞PlQ·^5舢咀~,磐e(6)CH3CN,IIlicrowave,10min7la-lceSchemel合,而且連接鏈中的三唑環(huán)與乙酰膽堿酯酶芳香峽谷中部的氨基酸形成氫