藥理學(xué)教材重點(diǎn)筆記

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第一章藥理學(xué)總論-緒言【目的要求】1．掌握藥理學(xué)、藥物、藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的概念。熟悉藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)。2．了解藥物與藥理學(xué)的開(kāi)展簡(jiǎn)史。【教學(xué)內(nèi)容】〔一〕藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)1．藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體之間相互作用和規(guī)律及原理的一門(mén)學(xué)科。2．藥物是用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上指凡能影響機(jī)體器官生理功能及〔或〕細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物的范疇。3．藥效動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué))研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用原理。4．藥代動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))研究機(jī)體對(duì)藥物的作用及作用規(guī)律。5．藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)（1）說(shuō)明藥物作用機(jī)制；（2）提高藥物療效；（3）研究開(kāi)發(fā)新藥；（4）發(fā)現(xiàn)藥物新用途；（5）探索細(xì)胞生理、生化及病理過(guò)程。（二）藥物與藥理學(xué)的開(kāi)展史1．藥物學(xué)階段中國(guó)的?神農(nóng)本草經(jīng)?、?本草綱目?為藥物學(xué)的開(kāi)展做出了重要的奉獻(xiàn)。2．藥理學(xué)的開(kāi)展德國(guó)化學(xué)家F.W.Serturner(1783-1841)別離嗎啡；后來(lái)相繼發(fā)現(xiàn)士的(1819)，咖啡因(1819)，奎寧(1820)，阿托品(1831)；德國(guó)微生物學(xué)家P.Ehrlich(1906)發(fā)現(xiàn)新胂凡納明；德國(guó)R.Buchhneim(1820-1879)建立第一個(gè)藥理學(xué)試驗(yàn)室；JN.Langley〔1905〕提出受體學(xué)說(shuō)；20世紀(jì)藥理學(xué)新領(lǐng)域及新藥的發(fā)現(xiàn)：抗生素、抗精神病藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、基因藥等。我國(guó)藥理學(xué)家在麻黃堿、嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要奉獻(xiàn)。3．藥理學(xué)從實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)到器官藥理學(xué)，進(jìn)一步開(kāi)展110

1到分子藥理學(xué)；并出現(xiàn)了許多藥理學(xué)分支如臨床藥理學(xué)、生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、心血管藥理學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、化學(xué)治療學(xué)等?！踩乘幚韺W(xué)在新藥的研究與開(kāi)發(fā)中的作用新藥包括化學(xué)藥、中藥和生物藥品新藥研究過(guò)程分：臨床前研究包括藥學(xué)、藥理學(xué)研究臨床研究售后調(diào)研〔四〕學(xué)習(xí)藥理學(xué)的參考書(shū)1．楊世杰主編.藥理學(xué)一版，北京：人民衛(wèi)生出版社，20012．楊藻宸主編。藥理學(xué)和藥物治療學(xué)，2000，北京：人民衛(wèi)生出版社。3．KatzungBG.BasicandClinicalPharmacology.7thedition.Stamford,Connecticut,USA:ASimonandSchusterCompany,1998.4．HardmanJG,LimbirdLE.Goodman﹠Gilman’s.ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,Tenthedition,USA:McGraw-HillCompany,NewYork,2001.附一、處方藥與非處方藥1.處方藥(1)疾病必須由醫(yī)生或試驗(yàn)室確診，使用藥物需醫(yī)師處方，并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，如治療心血管疾病的藥物。⑵可產(chǎn)生依賴性的藥物：?jiǎn)岱阮?lèi)、中樞性藥物等。⑶藥物本身毒性較大：如抗腫瘤藥。⑷剛上市的新藥：對(duì)其活性、副作用還要進(jìn)一步觀察。2.非處方藥〔OTC〕二、藥品名稱1.中文采用中國(guó)藥品通用名稱〔藥典名稱〕2.英文采用國(guó)際非專(zhuān)利藥名〔INM〕3.商品名〔trademarkname〕例：中文名：普萘洛爾英文名：Propranolol商品名：心得安，恩得來(lái)，萘心安，inderal,angilol,cardinol.110

2第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)【目的要求】1．掌握藥物的根本作用及治療效果。1．掌握藥物作用的量效關(guān)系。2．熟悉藥物作用機(jī)制。了解構(gòu)效關(guān)系。3．掌握藥物與受體相互作用的相關(guān)概念。了解受體類(lèi)型及第二信使?！窘虒W(xué)內(nèi)容】（一）藥物的根本作用和效應(yīng)1．藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用是指藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反響機(jī)制。藥理效應(yīng)是機(jī)體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結(jié)果。功能提高稱興奮；功能降低成為抑制、麻痹(paralysis)藥物作用的選擇性在一定的劑量下，藥物對(duì)不同的組織器官作用的差異性。藥物作用的特異性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。2．藥物作用的臨床效果治療作用是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過(guò)程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常?！?〕對(duì)因治療用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，成對(duì)因治療，或稱治本。〔2〕對(duì)癥治療用藥目的在于改善病癥，稱對(duì)癥治療，或稱治標(biāo)?！?〕補(bǔ)充治療也稱替代療法用藥的目的在于補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的缺乏。不良反響(ADR)：凡不符和用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反響?！?〕副作用()在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的其他效應(yīng)?！?〕毒性反響()藥物劑量過(guò)大或藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多發(fā)生的危害性反響。急性毒性、慢性毒性和特殊毒性如致癌、致畸、致突變等?！?〕后遺效應(yīng)：停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。110

3〔4〕停藥反響反跳)突然停藥原有的疾病加劇?！?〕變態(tài)反響(過(guò)敏反響)藥物產(chǎn)生的病理性免疫反響?！?〕特異質(zhì)反響：少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的特殊反響。（一）藥物劑量與量效關(guān)系1．劑量效應(yīng)關(guān)系：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比例。劑量反響曲線：藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得量效曲線。2．量反響：藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。最小有效濃度(閾濃度Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。最小有效量〔閾劑量〕藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。最大效應(yīng)(效能)藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。個(gè)體差異效價(jià)強(qiáng)度：能引起等效反響的藥物相對(duì)濃度或劑量。3．質(zhì)反響：藥理效應(yīng)用全或無(wú)、陽(yáng)性或陰性表示。半數(shù)有效量(ED50)引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物反響的藥物劑量。半數(shù)有效濃度〔EC50〕引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物反響的藥物劑量。中毒量：引起中毒的劑量。最小中毒量：引起中毒的最小劑量。致死量：引起動(dòng)物死亡的劑量。半數(shù)致死量〔LD50〕引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。極量：最大治療量。治療指數(shù)TI)＝TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50〔三〕藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制(藥物作用原理)是研究藥物作用的道理，即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生的。1.理化反響2.參與或干擾細(xì)胞代謝過(guò)程偽品摻入、抗代謝藥3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)4.對(duì)酶的影響5.作用于細(xì)胞膜的離子通道6.影響核酸代謝110

41.非特異性作用2.受體學(xué)說(shuō)〔四〕藥物與受體1．受體是細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中形成的細(xì)胞蛋白成分，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反響或藥理效應(yīng)。受體的性質(zhì)：a靈敏性b特異性c飽和性d可逆性〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效應(yīng)〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代謝物質(zhì)e多樣性2．配體能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)〔如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物〕。3．受體與藥物的相互作用(1)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)〔OccupationtheorybyClark,1926〕藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周?chē)乃幬餄舛?、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí),藥物效應(yīng)增強(qiáng),當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),藥物效應(yīng)達(dá)Emax.[A]+[R]=[AR]→→E，KD=[A][R]/[AR]KD:解離常數(shù)；由于[RT]=[R]+[AR](RT:代表受體總數(shù))[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；因?yàn)橹挥蠥R是有效的，E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]當(dāng)[A]=0,E=0當(dāng)[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax，[AR]max=[RT]當(dāng)[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]KD代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結(jié)合的能力。KD越大，親和力越低。pD2=-logKD內(nèi)在活性:α；即藥物沖動(dòng)受體的能力。0≤α≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]110

5儲(chǔ)藏受體沉默受體(1)速率學(xué)說(shuō)(2)二態(tài)學(xué)說(shuō)(two-modeltheory)1．沖動(dòng)藥與拮抗藥〔1〕沖動(dòng)藥與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。完全沖動(dòng)藥:α=1局部沖動(dòng)藥：與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱〔α<1〕?！?〕拮抗藥：與受體有親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物〔α=0〕。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與沖動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體的拮抗藥。配體(L)，拮抗藥(I)[RT]=[R]+[LR]+[IR]，[LR]/[RT]=[L]/KD+[L][LR]/[RT]=[L]/[L]+KD(1+[I]/KI)藥物的作用取決于[I]/KI，[I]濃度愈高或KI愈小,效應(yīng)低，拮抗作用強(qiáng)。如果[LR]/[RT]→100%,沖動(dòng)藥的量效反響曲線可以被競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥平行右移。如果增加競(jìng)爭(zhēng)性沖動(dòng)藥濃度，仍可到達(dá)Emax。E/Emax=[L]/(KD+[L])=[L’]/[L’]+KD(1+[I]/KI)[L’]/[L]–1=[L]/KI[L’]/[L]是劑量比(doseratio),如將[L]到[L]/[L]倍,即能克服[I]的拮抗作用。pA2是拮抗參數(shù)：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時(shí)，沖動(dòng)劑增加1倍時(shí)才能到達(dá)原效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的負(fù)對(duì)數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2=-log[I]=-logKI非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與沖動(dòng)劑作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體?！参濉呈荏w類(lèi)型1．門(mén)控離子通道型受體N,GABA受體等屬門(mén)控離子通道型受體。2．G蛋白偶聯(lián)受體Gs,Si,Gt(transducin),Goα,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。3．具有酪氨酸激酶活性受體110

6胰島素、上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(eEGF)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(,TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。4．細(xì)胞內(nèi)受體甾體激素、vitaminA,D、甲狀腺激素等受體屬細(xì)胞內(nèi)受體。5．細(xì)胞因子受體白細(xì)胞介素、紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、催乳素、淋巴因子等受體屬細(xì)胞因子受體?！擦车诙攀?.環(huán)磷腺苷cAMP)β,D1,H2→Gs→cAMP↑α,D2,M,opioid→GI→cAMP↓2.環(huán)磷鳥(niǎo)苷(cGMP)3.肌醇磷脂：α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受體通過(guò)肌醇磷脂。4．鈣離子(七)受體的調(diào)節(jié)：受體脫敏受體長(zhǎng)期反復(fù)與沖動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)_動(dòng)藥的敏感性降低。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。2．向上調(diào)節(jié)：受體增敏受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨摺Ｈ玳L(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象。第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)目的要求1.了解藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的根本概念及影響因素。掌握首關(guān)消除概念及細(xì)胞膜兩側(cè)pH對(duì)藥物吸收和分布的影響。2．熟悉藥物消除動(dòng)力學(xué)、時(shí)量曲線及屢次給藥的血藥濃度變化3．掌握藥代動(dòng)力學(xué)根本參數(shù)的藥理學(xué)意義。了解房室模型及意義。[教學(xué)內(nèi)容]（一）藥物的體內(nèi)過(guò)程〔吸收、分布、代謝和排泄〕1.藥物的吸收110

7吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程。口服藥物吸收后經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次進(jìn)入肝臟就被肝藥酶代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，稱為首關(guān)消除。經(jīng)過(guò)肝臟首關(guān)消除過(guò)程后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量與實(shí)際給藥量的相對(duì)量和速度，稱生物利用度。藥物的吸收分布及排泄過(guò)程中的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的物理機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)，擴(kuò)散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過(guò)生物膜。藥物的解離度也因其pKa〔酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)〕及所在溶液的pH不同而不同。非解離型〔分子態(tài)〕藥物可以自由通過(guò)生物膜，離子型〔解離型〕藥物不易通過(guò)生物膜。多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過(guò)生物膜；弱堿性藥物那么相反。由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達(dá)平衡時(shí)膜兩側(cè)的藥量會(huì)有相當(dāng)大的差異。2.藥物的分布：是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過(guò)程。影響分布的因素①藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)〔包括分子大小、脂溶性、pKa等〕。②藥物與血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合藥不能通過(guò)生物膜，只有游離藥物才能向組織分布。③組織器官的屏障作用，如血腦屏障、胎盤(pán)屏障。④細(xì)胞膜兩側(cè)體液的pH。如細(xì)胞內(nèi)液pH〔約為〕略低于細(xì)胞外液〔約〕、弱堿性藥在細(xì)胞內(nèi)濃度略高，弱酸性藥在細(xì)胞外液濃度略高，根據(jù)這一原理，弱酸性藥苯巴比妥中毒時(shí)，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液可使腦組織中藥物向血漿轉(zhuǎn)移，并減少腎小管的重吸收加速自尿排泄。分布容積〔Vd〕等于體內(nèi)總藥量〔mg〕與血藥濃度〔mg/L〕的比值。即Vd=A〔mg〕/C〔mg/L〕，單位為升〔L〕。3.藥物的生物轉(zhuǎn)化(代謝)，是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶〔尤其肝藥酶〕作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過(guò)程?！　「闻K微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱肝藥酶。肝藥酶具有活性有限、個(gè)體差異大、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制的特點(diǎn)。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉(zhuǎn)化，稱肝藥酶誘導(dǎo)劑，反之那么稱肝藥酶的抑制劑。4.藥物的排泄排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過(guò)程。腎臟是藥物排泄的主要器官。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。重吸收程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對(duì)藥物的重吸收。有些藥物如洋地黃毒甙，局部在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)。洋地黃毒甙中毒時(shí)，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。乳汁pH110

8略低于血漿，堿性藥物局部可自乳汁排泄。從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對(duì)乳兒的影響?！捕常w內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程　　1.時(shí)量關(guān)系〔時(shí)效關(guān)系〕概念及其曲線：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系〔時(shí)量關(guān)系〕，可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。假設(shè)縱坐標(biāo)為效應(yīng)，那么藥后產(chǎn)生的藥效隨時(shí)間的變化的關(guān)系〔時(shí)效關(guān)系〕繪制出的曲線，稱時(shí)效曲線。2.生物利用度亦可用口服藥物的時(shí)量關(guān)系曲線下面積〔AUC〕與靜脈注射時(shí)時(shí)量關(guān)系的曲線下面積比值來(lái)表示，即F=AUC〔口服〕/AUC〔靜脈〕×100%(三)．藥物消除動(dòng)力學(xué)1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度〔或體內(nèi)藥量〕以恒定的百分比消除，稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，又稱恒比消除。其微分方程式為：1;積分方程式為：kt。多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除體內(nèi)藥物單位時(shí)間內(nèi)消除恒定的量稱零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，又稱恒量消除。其微分方程式為：o,積分方程式為：Ct=Co-k局部藥物當(dāng)體內(nèi)藥量超過(guò)機(jī)體代謝能力時(shí)那么為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，降至最大消除能力以下時(shí)，那么按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。1.去除率〔CL〕單位時(shí)間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消除干凈稱除率,CL=K.Vd,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。4.連續(xù)恒速給藥的動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，定時(shí)定量反復(fù)屢次給藥經(jīng)5個(gè)t1/2后所到達(dá)的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃〔Css〕。此時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥后的峰濃度之間。任何途徑給藥都需經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2達(dá)Css，停止給藥經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥物根本全部消除。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2時(shí)，首次劑量加倍可立即到達(dá)Css。為維持Css所需劑量稱維持量〔Dm〕。立即到達(dá)有效血濃所需要的劑量稱負(fù)荷量〔DL〕。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2時(shí)，負(fù)荷量等于2倍的維持量。(四)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的概念、藥理學(xué)意義及各參數(shù)間的相互關(guān)系1.半衰期〔t1/2〕血漿藥物濃度降低一半所需時(shí)間稱半衰期〔t1/2〕。2.消除速率常數(shù)〔K〕單位時(shí)間內(nèi)藥物消除的百分速率稱消除速率常數(shù)。半衰期與消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用t1/2=0.693/K來(lái)表示。3..生物利用度：F=AUC((op))/AUC(iv)x100%4.去除率〔CL〕：CL5.分布容積〔Vd〕等于體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值，即Vd=A〔mg〕/C110

9〔mg/L〕，單位為升〔L〕。它不是一個(gè)真實(shí)的體積，只能近似的說(shuō)明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。分布容積大的藥物,組織分布廣，反之那么組織分布少。(五)房室模型藥物進(jìn)入機(jī)體后，從體內(nèi)消除過(guò)程比較復(fù)雜。為了形象的描述藥物的體內(nèi)過(guò)程，研究人員設(shè)計(jì)了多種動(dòng)力學(xué)模型。1.一房室模型即把機(jī)體看作一個(gè)均一容器，藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即均勻分布。2.二房室模型把血液循環(huán)系統(tǒng)和血流豐富的組織器官為中央室，血流不豐富的組織器官〔如皮膚、肌肉、神經(jīng)等〕為周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室，進(jìn)入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達(dá)平衡需要一定時(shí)間過(guò)程。第四章影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求]掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原那么。[教學(xué)內(nèi)容]（一）藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效應(yīng)增強(qiáng)稱協(xié)同作用，效應(yīng)減弱稱拮抗作用。臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)的相互作用而影響藥物療效或應(yīng)用后發(fā)生毒性反響稱配伍禁忌。（一）機(jī)體方面因素包括1.年齡小兒特別是新生兒或早產(chǎn)兒，各種生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物的反響比成年人更敏感。老年人血漿蛋白量較低，體內(nèi)水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。另外老年人對(duì)許多藥物的反響特別敏感。這些因素都會(huì)使同樣劑量下老年人反響強(qiáng)烈或發(fā)生毒性反響2病理情況同時(shí)存在其他疾病也會(huì)影響藥物的療效。尤其肝腎功能缺乏時(shí)，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反響，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔或減少給藥量可解決。2.其他如性別、遺傳異常、心理因素等也會(huì)影響藥物的作用110

10機(jī)體對(duì)藥物的反響性可因人、因時(shí)以及用藥時(shí)間的長(zhǎng)短等而異。連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反響性降低，需增加劑量才能恢復(fù)原效應(yīng)，稱耐受性。病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效降低甚至消失稱快速耐受性。長(zhǎng)期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷病癥稱依賴性。前者是精神依賴，又稱習(xí)慣性。后者是物質(zhì)依賴，停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。無(wú)病情需要而大量長(zhǎng)期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。麻醉藥品的濫用不僅對(duì)用藥者危害大，對(duì)社會(huì)危害也極大。二．合理用藥原那么合理用藥應(yīng)到達(dá)既能充分發(fā)揮藥物療效，又要防止或減少不良反響。據(jù)此提出幾條原那么：1.明確診斷，針對(duì)適應(yīng)癥選藥。2.根據(jù)藥理學(xué)特點(diǎn)選藥。3.了解和掌握影響藥物作用的各種因素。4.對(duì)因、對(duì)癥治療并舉。5對(duì)病人始終負(fù)責(zé)，密切觀察用藥后的反響，及時(shí)調(diào)整劑量或更換藥物。第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類(lèi)第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)開(kāi)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進(jìn)入囊泡由多巴胺β-羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。在整個(gè)合成過(guò)程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。110

11ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙酰化酶和乙酰輔酶A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣葾Ch。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放1、胞裂外排2、量子化釋放3、其他釋放機(jī)制共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失　Ach作用的消失主要通過(guò)被突觸間隙的乙酰膽堿酶〔AchE〕所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的NA可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。局部未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶〔MAO〕破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對(duì)NA的攝取量較大，但其親合力那么遠(yuǎn)低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕和MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）受體命名　能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體〔M膽堿受體〕和煙堿型膽堿受體〔N膽堿受體〕?？膳cNA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體〔α受體〕和β腎上腺素受體〔β受體〕。（二）受體分型1、膽堿受體亞型　五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5。2、N膽堿受體亞型　Nm受體、Nn受體。3、腎上腺素受體分型　α受體亞型主要為α1、α2兩種亞型，其中α1、α2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進(jìn)一步分為β1、β2、β3三種亞型。（三）受體功能及其分子機(jī)制1、M膽堿受體　鳥(niǎo)核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白〔G蛋白〕耦聯(lián)的超級(jí)家族受體2、N膽堿受體　配體門(mén)控離子通道型受體110

121、腎上腺素受體　G蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受上述兩類(lèi)神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時(shí)興奮時(shí)，占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)效應(yīng)通常會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)那么引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的。故兩類(lèi)神經(jīng)興奮時(shí)，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見(jiàn)表1。表1傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮類(lèi)型效應(yīng)效應(yīng)心臟心率收縮力傳導(dǎo)自律性β1β1β1β1+++++++++M受體+++++++平滑肌動(dòng)脈靜脈α1，α2β1,β2收縮舒張無(wú)作用無(wú)作用氣管支氣管β2舒張+收縮++胃壁腸壁括約肌α1α2β2α1α2β2β2α1舒張+舒張+收縮+收縮+++收縮+++舒張+膽囊膽道β2舒張+收縮+膀胱逼尿肌三角肌與括約肌β2α1舒張+收縮++收縮+++舒張++瞳孔開(kāi)大肌瞳孔擴(kuò)約肌睫狀有肌α1-β2收縮(散)++-舒張(遠(yuǎn))+無(wú)作用收縮(瞳)+++收縮(近)+++腺體汗腺分泌α1+(手心)〔交〕+++唾液腺分泌α1βK+和H2O淀粉酶+K+和H2O+++110

13支氣管腺體α1β2減少增加分泌+++代　謝肝臟糖代謝骨骼肌糖代謝脂肪代謝α1β2β2α1β2β3糖原分解、異生肝糖原分解+脂肪分解+++無(wú)作用無(wú)作用無(wú)作用第四節(jié)ENS藥物的作用形式和分類(lèi)一、根本作用形式：1、直接作用于受體2、影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活二、藥物的分類(lèi)第六章膽堿受體沖動(dòng)藥第一節(jié)M膽堿受體沖動(dòng)藥一、膽堿酯類(lèi)乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?！舅幚碜饔门c機(jī)制】1.心血管系統(tǒng)〔1〕血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制是由于沖動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子〔EDRF〕即一氧化氮〔NO〕釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛?！?〕減慢心率：亦稱負(fù)性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢?！?〕減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。ACh可延長(zhǎng)房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢?！?〕110

14減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對(duì)心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過(guò)減弱支配心室的交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可沖動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱?！?〕縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短〔即為迷走神經(jīng)作用〕。2.胃腸道ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動(dòng)，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等病癥。3.泌尿道ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。4.其他ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。醋甲膽堿醋甲膽堿作用時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于口腔粘膜枯燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？ò湍憠A卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對(duì)它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿貝膽堿不易被膽堿酯酶水解。可用于術(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜枯燥癥的治療。二、生物堿類(lèi)毛果蕓香堿毛果蕓香堿〔匹魯卡品〕，是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿。【藥理作用與機(jī)制】能直接作用于副交感神經(jīng)〔包括支配汗腺交感神經(jīng)〕節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。1.眼（1）縮瞳：本藥可沖動(dòng)瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。110

15〔2〕降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳作用可使虹膜向中心拉動(dòng)，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周?chē)那胺拷情g隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。〔3〕調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿沖動(dòng)睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。2.腺體毛果蕓香堿〔10～15mg皮下注射〕可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。3.平滑肌　除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。【臨床應(yīng)用】1、青光眼2.虹膜炎【不良反響］毛果蕓香堿過(guò)量可出現(xiàn)M膽堿受體過(guò)度興奮病癥，可用足量阿托品對(duì)抗，并采用對(duì)癥療法和支持療法。第二節(jié)N膽堿受體沖動(dòng)藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)意義。第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶〔AChE〕和假性膽堿酯酶兩類(lèi)，前類(lèi)亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類(lèi)膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶〔AChE〕。AChE通過(guò)以下三個(gè)步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；②ACh與AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；疉ChE；③乙?；疉ChE迅速水解，別離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)?？鼓憠A酯酶藥與ACh一樣也能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。一、易逆性抗AChE藥110

16【藥理作用與機(jī)制】1.眼本類(lèi)藥物結(jié)膜用藥時(shí)可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。2.胃腸道不同的抗AChE藥對(duì)胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸〔尤其是結(jié)腸〕的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭大多數(shù)強(qiáng)效抗AChE藥對(duì)骨骼肌主要作用是通過(guò)其抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認(rèn)為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。4.其他由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用。這類(lèi)藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮?！九R床應(yīng)用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。新斯的明【藥理作用與機(jī)制】新斯的明可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可沖動(dòng)MN膽堿受體。此外尚能直接沖動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的NM受體。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)?！倔w內(nèi)過(guò)程］為季鉸類(lèi)化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)那么，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)?！九R床應(yīng)用】重癥肌無(wú)力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量等?！静涣挤错憽颗c膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮病癥相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過(guò)量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明110

17吡斯的明的作用類(lèi)似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。主要用于治療重癥肌無(wú)力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反響與新斯的明相似，但M膽堿受體效應(yīng)較弱。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無(wú)直接沖動(dòng)受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類(lèi)化合物，可進(jìn)入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，其作用類(lèi)似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為M、N膽堿受體沖動(dòng)作用，進(jìn)人中樞后亦可抑制中樞AChE活性而產(chǎn)生作用。臨床主要用于治療青光眼。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長(zhǎng)期給藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。本藥全身毒性反響較新斯的明嚴(yán)重，大劑量給藥時(shí)可致呼吸麻痹。依酚氯銨依酚氯銨抗AChE作用明顯減弱，但對(duì)骨骼肌仍有較強(qiáng)作用，本藥顯效較快，但維持時(shí)間較短，用藥后可立即改善病癥，使肌肉收縮力增強(qiáng)，但維持時(shí)間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。臨床上常用于診斷重癥肌無(wú)力，尚可用于鑒別在重癥肌無(wú)力的治療過(guò)程中病癥未被控制是由于抗AChE藥過(guò)量或缺乏。安貝氯銨安貝氯銨作用類(lèi)似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無(wú)力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類(lèi)似，可用于重癥肌無(wú)力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。地美溴按地美溴銨為一種作用時(shí)間較長(zhǎng)的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無(wú)晶狀體畸形的開(kāi)角型青光眼及對(duì)其他藥物無(wú)效的青光眼病人。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長(zhǎng)時(shí)間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本藥最常見(jiàn)和最重要的副作用。二、難逆性抗AChE藥——有機(jī)磷酸酯類(lèi)〔一〕中毒機(jī)制110

18有機(jī)磷酸酯類(lèi)作用機(jī)制為可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒病癥。假設(shè)不及時(shí)搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化〞。此時(shí)即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過(guò)程可能需要幾周時(shí)間?！捕持卸颈憩F(xiàn)1.急性中毒2.慢性中毒(三〕中毒防治1.預(yù)防〔1〕消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場(chǎng)。對(duì)由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無(wú)農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲(chóng)口服中毒時(shí)不用堿性溶液洗胃，因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏。眼部染毒，可用2％碳酸氫鈉溶液或0.9％鹽水沖洗數(shù)分鐘?！?〕解毒藥物：(1)阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒的特異性、高效能解毒藥物。能迅速對(duì)抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用。由于阿托品對(duì)中樞的煙堿受體無(wú)明顯作用，故對(duì)有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒引起的中樞病癥，如驚厥、燥動(dòng)不安等對(duì)抗作用較差。應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量，直至M膽堿受體興奮病癥消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒病癥〔阿托品化〕。對(duì)中度或重度中毒病人，必須采用阿托品與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施?！?〕AChE復(fù)活藥：AChE復(fù)活藥是一類(lèi)能使被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。常用藥物有碘解磷定、氯解磷定和雙復(fù)磷。碘解磷定碘解磷定〔派姆，PAM〕進(jìn)人體內(nèi)后，與AChE生成磷酸化AChE和解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解為磷?；饬锥?，同時(shí)AChE游離出來(lái)，恢復(fù)其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機(jī)磷酸酯類(lèi)直接結(jié)合，成為無(wú)毒的磷?；饨饬锥?，由尿排出，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制AChE活性。110

19本藥對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒療效存在差異，如對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療較好，對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏中毒療效稍差，而對(duì)樂(lè)果中毒那么無(wú)效。碘解磷定對(duì)骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫抖，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢較差。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒病癥也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用。一般治療量時(shí)，不良反響少見(jiàn)。劑量過(guò)大或靜脈注射速度過(guò)快時(shí)，可產(chǎn)生輕度乏力、視力模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐和心率加快等。由于本藥含碘，可引起口苦、咽痛和對(duì)注射部位有刺激性。氯解磷定氯解磷定〔PAM-CL〕其藥理作用和臨床應(yīng)用與碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥。副作用較碘解磷定小，偶見(jiàn)輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊等。由于其使用方便，不良反響較少，故臨床上較為常用。第八章膽堿受體阻斷藥〔Ⅰ〕——M膽堿受體阻斷藥第一節(jié)阿托品和阿托品類(lèi)生物堿阿托品【藥理作用與機(jī)制】阿托品〔atropine〕作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗M膽堿受體。大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。1.腺體阿托品通過(guò)M膽堿受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。其對(duì)不同腺體的抑制作用強(qiáng)度不同，唾液腺與汗腺對(duì)其最敏感。其次為淚腺及呼吸道腺體。較大劑量也減少胃液分泌。阿托品對(duì)胰腺液、腸液分泌根本無(wú)作用。2.眼(1)擴(kuò)瞳：由于阿托品可阻斷虹膜括約肌的M膽堿受體，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔開(kāi)大肌功能占優(yōu)勢(shì)，使瞳孔擴(kuò)大?！?〕眼內(nèi)壓升高：由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向外緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流人鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。故青光眼患者禁用?！?〕調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄剑湔酃舛冉档?，只適合看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。造成看近物模糊不清，即為調(diào)節(jié)麻痹。3.平滑肌110

20阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌具松弛作用，它可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，從而緩解胃腸絞痛，尤其對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用更為顯著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度；但對(duì)膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。阿托品對(duì)胃腸括約肌作用常取決于括約肌的機(jī)能狀態(tài)，如當(dāng)胃幽門(mén)括約肌痙攣時(shí)，阿托品具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。阿托品對(duì)子宮平滑肌作用較弱。〔1〕心率：治療量的阿托品〔0.4～0.6mg〕在局部病人?？梢?jiàn)心率短暫性輕度減慢，可能是由于它阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的M1膽堿受體〔即為突觸前膜M1受體〕，從而減弱突觸中ACh對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。較大劑量阿托品，由于竇房結(jié)M2受體被阻斷，解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制作用，可引起心率加快?！?〕房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。5.血管與血壓治療量阿托品對(duì)血管活性與血壓無(wú)顯著影響。大劑量的阿托品可引起皮膚血管舒張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬炔“Y。舒血管作用機(jī)制未明，但與其抗M膽堿作用無(wú)關(guān)，可能是機(jī)體對(duì)阿托品引起的體溫升高后的代償性散熱反響，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)較大劑量〔1～2mg〕可輕度興奮延腦和大腦，5mg時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量〔10mg以上〕可見(jiàn)明顯中樞病癥。［體內(nèi)過(guò)程］【臨床應(yīng)用］1.解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟絞痛，對(duì)胃腸絞痛、膀胱刺激病癥如尿頻、尿急等療效較好，但對(duì)膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥合用。2.制止腺體分泌用于全身麻醉前給藥。也可用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥?！?〕虹膜睫狀體炎〔2〕驗(yàn)光配眼鏡：阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時(shí)由于晶狀體固定，可準(zhǔn)確測(cè)定晶狀體的屈光度。但阿托品作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，其調(diào)節(jié)麻痹作用可維持2～3天，故現(xiàn)已少用。只有兒童驗(yàn)光時(shí)用，因兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)機(jī)能較強(qiáng)，須用阿托品發(fā)揮其充分的調(diào)節(jié)麻痹作用。4.緩慢型心律失常阿托品可用于治療迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常。5.抗休克對(duì)爆發(fā)110

21型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性體克患者，可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。但對(duì)休克伴有高熱或心率過(guò)快者，不用阿托品?！静涣挤错懪c本卷須知】阿托品作用廣泛，臨床上應(yīng)用其中一種作用時(shí)，其他的作用那么成為副作用。常見(jiàn)不良反響有口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大及皮膚潮紅等。但隨著劑量增大，其不良反響可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯中樞中毒病癥。此外，誤服過(guò)量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等也可出現(xiàn)中毒病癥。阿托品的最低致死量成人為80～130mg，兒童約為10mg。阿托品中毒解救主要為對(duì)癥治療，并可用毒扁豆堿等解救。【禁忌證］青光眼及前列腺肥大等。東莨菪堿東莨菪堿在治療劑量時(shí)即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、少夢(mèng)、快動(dòng)眼睡眠〔REM〕相縮短等。東莨菪堿主要用于麻醉前給藥，尚可用于暈動(dòng)病、帕金森病的治療。我國(guó)用于中藥麻醉的主藥洋金花，其主要成分即為東莨菪堿，因此可用東莨菪堿來(lái)代替洋金花進(jìn)行中藥麻醉。東莨菪堿外周作用與阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上略有差異。禁忌證同阿托品。山莨菪堿山莨菪堿〔654－2〕具有與阿托品類(lèi)似的藥理作用，但其對(duì)血管平滑肌和內(nèi)臟平滑肌的解痙作用選擇性較高。主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟絞痛，如胃腸平滑肌痙攣、膽道疼痛等。不良反響和禁忌證與阿托品相似，但毒性較低。二、阿托品的合成代用品〔一〕合成擴(kuò)瞳藥后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯、尤卡托品等，與阿托品比較，其擴(kuò)瞳作用維持時(shí)間明顯縮短，故適合于一般的眼科檢查?！捕澈铣山獐d藥1.季銨類(lèi)解痙藥溴丙胺太林〔普魯本辛〕2.叔胺類(lèi)解痙藥貝那替秦〔胃復(fù)康〕〔三〕選擇性M1受體阻斷藥哌侖西平第九章膽堿受體阻斷藥〔Ⅱ〕——N膽堿受體阻斷藥第一節(jié)NN受體阻斷藥〔神經(jīng)節(jié)阻斷藥〕美加明、咪噻吩：過(guò)去曾用于高血壓的治療，但因降壓過(guò)于劇烈，且不良反響較多，如體位性低血壓、口干、便秘、視力模糊等，故已少用。110

22第二節(jié)NM受體阻斷藥〔骨骼肌松弛藥〕一、除極化型肌松藥琥珀膽堿[藥理作用]沖動(dòng)NM受體，先出現(xiàn)短暫的肌束震顫，很快轉(zhuǎn)為松弛，2min達(dá)頂峰，4-5min后肌松作用消失。[臨床應(yīng)用]1、麻醉輔助用藥2、氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時(shí)操作。[不良反響]1、呼吸肌麻痹不能用新斯的明解救。2、肌束震顫3、眼內(nèi)壓升高4、血鉀升高5、遺傳性假性膽堿酯酶活性低的特異質(zhì)病人及有機(jī)磷中毒患者對(duì)其高度敏感。6、氨基苷類(lèi)抗生素和多肽類(lèi)抗生素與其有協(xié)同作用。二、非除極化型肌松藥筒箭毒堿[藥理作用]阻斷NM受體，使骨骼肌松弛，作用維持時(shí)間較琥珀膽堿長(zhǎng)。[臨床應(yīng)用]麻醉輔助用藥[不良反響]1、呼吸肌麻痹可用新斯的明解救。2、重癥肌無(wú)力患者慎用。3、吸入性麻醉藥如乙醚、氟烷等與之有協(xié)同作用。4、具有神經(jīng)節(jié)阻斷和促進(jìn)HA釋放作用。加拉碘胺泮庫(kù)溴銨類(lèi)：近年較平安的新型肌松藥。第十章腎上腺素受體沖動(dòng)藥第一節(jié)化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系第二節(jié)a、β體沖動(dòng)藥腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】為a、β受體沖動(dòng)藥。l．血管皮膚、粘膜血管以a受體占優(yōu)勢(shì)，呈顯著的收縮反響110

23，腎臟血管次之。骨骼肌血管以β2受體為主，呈舒張反響。AD可增加冠狀動(dòng)脈血流量可能由于心臟舒張期相對(duì)延長(zhǎng)及心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加所致。對(duì)腦血管及肺血管作用較弱。2．心臟AD沖動(dòng)心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的βl受體從而加強(qiáng)心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，心臟搏出量和心排出量都增加，但可提高心肌代謝率和興奮性，易引起心律失常。3．血壓小劑量和治療量AD使心肌收縮力增強(qiáng)，心率和心排出量增加，皮膚粘膜血管收縮，均可使收縮壓和舒張壓升高。但是，同時(shí)舒張骨骼肌血管，可以抵消或超過(guò)對(duì)皮膚粘膜血管的收縮作用，而使舒張壓不變或下降，脈壓增大，有利于血液對(duì)各組織器官的灌注。大劑量AD除強(qiáng)烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的a1受體興奮占優(yōu)勢(shì)，尤其是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強(qiáng)烈收縮，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。4．支氣管平滑肌AD沖動(dòng)支氣管平滑肌的β2受體，舒張支氣管平滑肌。AD尚能沖動(dòng)支氣管粘膜的a受體，使之收縮，有利于消除哮喘時(shí)的粘膜水腫。此外，AD尚可作用于支氣管粘膜層和粘膜下層肥大細(xì)胞上的β2受體，抑制抗原引起的肥大細(xì)胞釋放組胺和其他過(guò)敏性物質(zhì)。5．代謝　AD可促進(jìn)肝糖原分解和糖原異生，升高血糖和乳酸。其升高血糖作用是通過(guò)沖動(dòng)肝臟的β2和a受體而產(chǎn)生。AD尚促進(jìn)脂肪分解，使血中游離脂肪酸增加，這可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解為游離脂肪酸和甘油。一般認(rèn)為上述作用是通過(guò)沖動(dòng)脂肪細(xì)胞的β受體而產(chǎn)生。6．中樞神經(jīng)系統(tǒng)大劑量時(shí)可出現(xiàn)中樞興奮病癥，如嘔吐、沖動(dòng)、肌強(qiáng)直，甚至驚厥等?！倔w內(nèi)過(guò)程】1．吸收口服無(wú)效。肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過(guò)于強(qiáng)烈。一般采用皮下注射。2．代謝外源性和腎上腺髓質(zhì)分泌的AD進(jìn)人血液循環(huán)后，立即通過(guò)攝取和酶的降解失活。滅活A(yù)D和NA的酶主要有COMT和MAO。3．排泄主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄?！九R床應(yīng)用】1．心臟驟停2．過(guò)敏性休克110

243．支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反響4．局部應(yīng)用與局麻藥合用，鼻粘膜和齒齦止血?！静涣挤错懪c本卷須知】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或注射過(guò)快，可致心律失?；蜓獕后E升。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動(dòng)脈病變、甲狀腺功能亢進(jìn)患者。慎用于老年和糖尿病患者。麻黃堿麻黃堿〔ephedrine〕是從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。【藥理作用與機(jī)制】為a、β在腎上腺素受體沖動(dòng)藥，尚可促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。與AD比較，本藥的特點(diǎn)是：①性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②中樞興奮作用較顯著；③收縮血管、興奮心臟、升高血壓和松弛支氣管平滑肌作用都較AD弱而持久；④對(duì)代謝的影響很微弱；③連續(xù)使用可發(fā)生快速耐受性?！九R床應(yīng)用】1．蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預(yù)防低血壓。2．鼻粘膜充血及鼻塞。3．用于防治輕度支氣管哮喘。4．緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過(guò)敏反響的皮膚粘膜病癥?！静涣挤错懪c本卷須知】當(dāng)劑量過(guò)大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心悸和血壓升高等，為了防止失眠，不宜在晚飯后服用。多巴胺【藥理作用與機(jī)制】在外周，本藥除沖動(dòng)DA受體外，也沖動(dòng)a和β受體發(fā)揮作用。其作用除與劑量或濃度有關(guān)外，還取決于靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的上下。低劑量時(shí)〔滴注速度約為每分鐘2μg/kg〕，主要沖動(dòng)血管的D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。DA可增加腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血流量和Na+的排泄，故適用于低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。劑量略高時(shí)〔滴注速度約為每分鐘10μg/kg〕，由于沖動(dòng)心肌β1受體和促進(jìn)NA釋放，表現(xiàn)為正性肌力作用，但心率加速作用不如異丙腎上腺素顯著。可使收縮壓和脈壓上升，但不影響或略增加舒張壓，總外周阻力常不變。高濃度或更大劑量時(shí)那么沖動(dòng)a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。［體內(nèi)過(guò)程］口服無(wú)效；主要靜脈給藥。t1/2約為2分鐘。不易透過(guò)血腦屏障。110

25【臨床應(yīng)用】主要用于抗休克，對(duì)于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒。本藥尚可與利尿藥合用治療急性腎功能衰竭?！静涣挤错懪c本卷須知】偶見(jiàn)惡心、嘔吐。如劑量過(guò)大或滴注過(guò)快可出現(xiàn)呼吸困難。心動(dòng)過(guò)速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。一旦發(fā)生，應(yīng)減慢滴注速度或停藥，反響可消失。必要時(shí)可用酚妥拉明拮抗之。第三節(jié)a受體沖動(dòng)藥一、a1、a2受體沖動(dòng)藥去甲腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】為a1、a2受體沖動(dòng)藥，對(duì)βl受體沖動(dòng)作用較弱，對(duì)β2受體幾無(wú)作用。1．血管沖動(dòng)血管a1受體，使血管，特別是小動(dòng)脈和小靜脈收縮。以皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管，對(duì)腦、肝、腸系膜，甚至骨骼肌血管都有收縮作用。但可使冠狀動(dòng)脈血流量增加。2．心臟NA主要沖動(dòng)心臟β1受體，加強(qiáng)心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，但對(duì)心臟的興奮效應(yīng)比AD為弱。在整體，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢。劑量過(guò)大、靜脈注射過(guò)快時(shí)，可引起心律失常，但較AD為少見(jiàn)。3．血壓NA有較強(qiáng)的升壓作用。人靜脈滴注小劑量〔10μg／分鐘〕可使外周血管收縮，心臟興奮，收縮壓和舒張壓升高，脈壓略加大。較大劑量時(shí)血管強(qiáng)烈收縮，外周阻力明顯增高，使血壓明顯升高且脈壓變小，導(dǎo)致包括腎、肝等組織的血液灌注量減少。4、其他僅在大劑量時(shí)才出現(xiàn)血糖升高。其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱?！倔w內(nèi)過(guò)程】口服無(wú)效。皮下或肌內(nèi)注射因劇烈的局部血管收縮，吸收很少，故主要由靜脈滴注給藥。主要被去甲腎上腺素能神經(jīng)攝取并進(jìn)一步被肝臟和其它組織的COMT和MAO代謝，經(jīng)腎臟排泄。靜正常人24小時(shí)尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物以VMA為主，約占兒茶酚胺代謝物總量的90％。【臨床應(yīng)用】?jī)H限于早期神經(jīng)源性休克以及嗜鉻細(xì)胞瘤切除后或藥物中毒時(shí)的低血壓。本藥稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用。110

26【不良反響與本卷須知】靜脈滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，濃度過(guò)高或藥液漏出血管外，可引起局部缺血壞死。如劑量過(guò)大或滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無(wú)尿和腎實(shí)質(zhì)損傷，本藥禁用于高血壓、動(dòng)脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、無(wú)尿患者以及孕婦。間羥胺問(wèn)羥胺〔阿拉明〕為a1、a2腎上腺素受體沖動(dòng)藥。既有直接對(duì)腎上腺素受體的沖動(dòng)作用，也有通過(guò)釋放NA而發(fā)揮的間接作用。主要作用是收縮血管、升高血壓，升壓作用比NA弱、緩慢而持久。臨床用于早期休克或其它低血壓狀態(tài)。二、a1受體沖動(dòng)藥去氧腎上腺素去氧腎上腺素〔苯腎上腺素；新福林〕為a1受體沖動(dòng)藥，可用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。本藥尚能沖動(dòng)瞳孔開(kāi)大肌的a1受體，使之收縮，產(chǎn)生擴(kuò)瞳作用，主要在眼底檢查時(shí)用作快速短效的擴(kuò)瞳藥。甲氧明甲氧明為a1受體沖動(dòng)藥，可用于腰麻或全身麻醉等狀態(tài)下的低血壓。也可用于其它方法治療無(wú)效的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。第四節(jié)β受體沖動(dòng)藥一、β1、β2受體沖動(dòng)藥異丙腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】β受體沖動(dòng)藥對(duì)β1、β2受體的選擇性很低，對(duì)a受體幾無(wú)作用。1．心臟具有典型的β1受體沖動(dòng)作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性縮率作用和傳導(dǎo)加速等，可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導(dǎo)的作用較強(qiáng)，對(duì)心臟正位起搏點(diǎn)有顯著興奮作用，也較少引起心律失常，如心室纖顫。2．血管和血壓可沖動(dòng)β2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對(duì)腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱，對(duì)冠狀動(dòng)脈也有舒張作用。由于心臟興奮和血管舒張，故收縮壓升高或不變而舒張壓略下降，脈壓增大。3．平滑肌除血管平滑肌外，本藥也沖動(dòng)其他平滑肌的β2110

27受體，特別對(duì)處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。其對(duì)支氣管平滑肌的舒張作用比AD強(qiáng)。4．其他具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用。升血糖作用較AD弱，在治療量時(shí)，中樞興奮作用不明顯，過(guò)量時(shí)引起嘔吐、沖動(dòng)、不安等?！九R床應(yīng)用】1．心搏驟停2．房室傳導(dǎo)阻滯3．休克目前臨床已少用。4．支氣管哮喘急性發(fā)作?！静涣挤错懪c本卷須知】常見(jiàn)不良反響有心悸、頭痛、皮膚潮紅等，過(guò)量可致心律失常甚至室顫。禁用于心絞痛、心肌梗死、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤患者。二、β1受體沖動(dòng)藥多巴酚丁胺與異丙腎上腺素比較，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。主要用于治療心肌梗死并發(fā)心力衰竭。三、β2受體沖動(dòng)藥本類(lèi)藥物選擇性地沖動(dòng)β2受體，使支氣管、子宮和骨骼肌、血管平滑肌松弛，對(duì)心臟β1受體作用較弱。與異丙腎上腺素比較，本類(lèi)藥物具有強(qiáng)大的解除支氣管平滑肌痙攣?zhàn)饔?，而無(wú)明顯的心臟興奮作用。常用的藥物有：沙丁胺醇、特布他林、克侖特羅、奧西那林、沙美特羅等，臨床主要用于治療支氣管哮喘。第十一章腎上腺素受體阻斷藥第一節(jié)a受體阻斷藥一、al、a2受體阻斷藥酚妥拉明本藥為短效a受體阻斷藥，能使血管擴(kuò)張，肺動(dòng)脈壓和外周血管阻力降低，血壓下降。血管舒張作用是由于其能直接舒張血管平滑肌及大劑量時(shí)阻斷a受體所致。由于血管舒張、血壓下降而反射性興奮心臟，加上本藥可阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜a2受體，促進(jìn)NA釋放，致使心肌收縮力增強(qiáng)、心率加快及心排出量增加，有時(shí)可致心律失常。亦可翻轉(zhuǎn)AD的升壓作用。110

28本藥也能阻斷5－HT受體。促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺，還具有阻斷鉀通道及擬膽堿作用，興奮胃腸道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗?！九R床應(yīng)用】1．外周血管痙攣性疾病2．靜脈滴注NA外漏3．休克4．急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭5．嗜鉻細(xì)胞瘤【不良反響與本卷須知】大劑量酚妥拉明可引起體位性低血壓，注射給藥可產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)速、心律失常和誘發(fā)或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。妥拉唑林妥拉唑林為短效a受體阻斷藥，作用、應(yīng)用、不良反響與酚妥拉明相似，酚芐明酚芐明是長(zhǎng)效的a受體阻斷藥，具有起效慢、作用強(qiáng)和作用持久的特點(diǎn)?？勺钄郺1和a2受體，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，明顯地降低血壓，尚有較弱的抗5－HT和抗組胺作用。臨床主要用于治療外周血管痙攣性疾病，亦可用于嗜鉻細(xì)胞瘤和休克的治療。主要不良反響是體位性低血壓。常見(jiàn)心動(dòng)過(guò)速、鼻塞、口干、惡心、嘔吐等。三、a1受體阻斷藥a1受體阻斷藥對(duì)動(dòng)脈和靜脈上的a1受體有較高的選擇性阻斷作用，在擴(kuò)張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時(shí)，加快心率的作用較弱。臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等，主要用于高血壓病和頑固性心功能不全的治療。四、a2受體阻斷藥育亨賓為選擇性a2受體阻斷藥。育亨賓主要用作實(shí)驗(yàn)研究中的工具藥，并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。第二節(jié)β受體阻斷藥［藥理作用與機(jī)制］1．β受體阻斷作用〔1〕心臟：阻斷心臟β受體，使心率減慢，心排出量和心收縮力降低，血壓稍有下降?！?〕血管與血壓：短期應(yīng)用β受體阻斷藥，由于血管β2110

29受體的阻斷和代償性交感反射，各器官血管除腦血管外，肝、腎、骨骼肌以及冠狀血管的血流量都有不同程度的下降；但有報(bào)道認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用總外周阻力可恢復(fù)至原來(lái)水平。β受體阻斷藥對(duì)正常人血壓影響不明顯，而對(duì)高血壓患者具有降壓作用，本類(lèi)藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機(jī)制復(fù)雜，可能涉及藥物對(duì)多系統(tǒng)β受體阻斷的結(jié)果?！?〕支氣管：β受體阻斷藥使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對(duì)正常人影響較??；但在支氣管哮喘患者，有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作，?！?〕代謝：對(duì)代謝的影響包括：①糖代謝：普萘洛爾不影響正常人的血糖水平，也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)，這可能由于其拮抗了低血糖促進(jìn)兒茶酚胺釋放所致的糖原分解。須注意用胰島素的糖尿病病人加用β受體阻斷藥時(shí)，其β受體阻斷作用往往會(huì)掩蓋低血糖病癥如心悸等，從而延誤了低血糖的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。②脂肪代謝：β受體阻斷藥可減少游離脂肪酸自脂肪組織的釋放?！?〕腎素：β1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細(xì)胞的β受體上〔在人為β1受體〕。2．膜穩(wěn)定作用3．內(nèi)在擬交感活性有些β受體阻斷藥在與β受體結(jié)合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一定程度的β受體沖動(dòng)效應(yīng)，即ISA。具有ISA的β受體阻斷藥的特點(diǎn)有：對(duì)心臟抑制作用和對(duì)支氣管平滑肌收縮作用較弱；增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平狀態(tài)時(shí)，可產(chǎn)生心率加快和心排出量增加等作用?！倔w內(nèi)過(guò)程】1．吸收脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過(guò)消除明顯，生物利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過(guò)消除較低，生物利用度較高。由于肝臟代謝功能的個(gè)體差異較大，故首過(guò)消除大的藥物其血漿濃度的個(gè)體差異也較大。2．分布3．消除脂溶性高的β受體阻斷藥主要在肝臟代謝，脂溶性低的β受體阻斷藥如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄?！九R床應(yīng)用］1．心律失?！?．高血壓病3．心絞痛、心肌梗死4．慢性心功能不全110

305．其他噻嗎洛爾減少房水形成，降低眼內(nèi)壓，用于治療原發(fā)性開(kāi)角型青光眼。另外，普萘洛爾治療甲狀腺功能亢進(jìn)、偏頭痛和酒精中毒等有一定療效?！静涣挤错懪c本卷須知】常見(jiàn)不良反響有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道病癥，偶見(jiàn)過(guò)敏性皮疹和血小板減少等，應(yīng)用不當(dāng)，可引起以下較嚴(yán)重的不良反響。1．誘發(fā)或加重支氣管哮喘2．抑制心臟功能3．外周血管收縮和痙攣4．反跳現(xiàn)象第十四章鎮(zhèn)靜催眠藥概述一、定義與分類(lèi)能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物，稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，較大劑量可產(chǎn)生催眠作用。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類(lèi)1、苯二氮類(lèi)：如地西泮〔安定〕、氟西泮〔氟安定〕2、巴比妥類(lèi)：如苯巴比妥、戊巴比妥3、其他類(lèi)：如水合氯醛、甲丙氨酯二、共同藥理作用特點(diǎn)1、劑量不同，藥理作用不同鎮(zhèn)靜催眠藥從小劑量開(kāi)始逐漸增大劑量，對(duì)中樞的抑制作用逐漸加深，依次可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。苯二氮類(lèi)大劑量也不產(chǎn)生麻醉，且平安范圍較大。2、反復(fù)用藥易產(chǎn)生耐受性和依賴性目前常用鎮(zhèn)靜催眠藥為苯二氮類(lèi)，由于其有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，平安范圍大，目前幾乎已完全取代了巴比妥類(lèi)等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。第一節(jié)苯二氮類(lèi)一、分類(lèi)1、長(zhǎng)效類(lèi)〔t1/2≥20h〕：地西泮、氟西泮等2、中效類(lèi)〔t1/2：6-20h〕：奧沙西泮〔去甲羥基安定〕、氯氮〔利眠寧〕等110

311、短效類(lèi)〔t1/2<6h〕：三唑侖〔甲基三唑氯安定〕等二、體內(nèi)過(guò)程1、吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。2、分布：血漿蛋白結(jié)合率高，腦組織中濃度較高，可蓄積于脂肪組織和肌組織中。3、代謝：主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長(zhǎng)。4、排泄：與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。也可通過(guò)胎盤(pán)屏障，并隨乳汁分泌一、作用與用途1．抗焦慮作用小于鎮(zhèn)靜劑量即可，是治療焦慮癥的常用藥，可能是藥物選擇性作用于邊緣系統(tǒng)的結(jié)果。持續(xù)性焦慮狀態(tài)，可選用長(zhǎng)效類(lèi)藥物；間斷性嚴(yán)重焦慮患者，可選用中、短效類(lèi)藥物。2．鎮(zhèn)靜催眠作用〔1〕縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間。〔2〕對(duì)快相睡眠影響小，反跳較輕，對(duì)慢相睡眠延長(zhǎng)，但無(wú)明顯不良后果?！?〕平安性高。對(duì)入睡困難者，選用起效快的短效類(lèi)藥物較好；對(duì)維持睡眠困難及早醒者，選用長(zhǎng)效類(lèi)較好。此外，應(yīng)注意對(duì)因治療。鎮(zhèn)靜作用快，可致短暫性記憶喪失。常用于用于手術(shù)麻醉前給藥，心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥等，多用地西泮靜脈注射。3．抗驚厥作用所有本類(lèi)藥物都有抗驚厥作用，臨床用于治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱、藥物中毒引起的驚厥。地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。4．中樞性肌松作用對(duì)中樞神經(jīng)病變和局部病變引起的肌張力增高、肌肉痙攣可起到肌肉松弛作用。二、作用機(jī)制苯二氮類(lèi)〔BZ〕作用機(jī)理為增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，還能增強(qiáng)GABA與GABAA受體的結(jié)合。110

32GABA受體-BZ受體-CL—通道是一個(gè)大分子復(fù)合體。BZ類(lèi)與腦內(nèi)BZ受體結(jié)合，促進(jìn)了GABA與GABAA受體的結(jié)合，使CL—通道開(kāi)放頻率增加，CL—內(nèi)流增多，細(xì)胞膜超級(jí)化，使GABA能神經(jīng)的抑制功能增強(qiáng)。一、不良反響治療量：可出現(xiàn)頭暈嗜睡乏力等副作用過(guò)量：共濟(jì)失調(diào)、語(yǔ)言不清、昏迷、呼吸抑制等長(zhǎng)期用或?yàn)E用：耐受性、依賴性與其他中樞抑制藥合用增強(qiáng)毒性。二、特異解毒藥氟馬西尼為中樞性苯二氮類(lèi)受體拮抗劑，苯二氮類(lèi)急性中毒時(shí)iv搶救用藥，也可用于逆轉(zhuǎn)苯二氮類(lèi)的中樞鎮(zhèn)靜作用〔如麻醉后的蘇醒〕。第二節(jié)巴比妥類(lèi)一、分類(lèi)長(zhǎng)效類(lèi)：如苯巴比妥等，中效類(lèi)：如異戊巴比妥等，短效類(lèi)：如司可巴比妥等，超短效類(lèi)：如硫噴妥等。二、體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)1、脂溶性上下與藥物起效快慢、作用維持時(shí)間長(zhǎng)短的關(guān)系2、苯巴比妥類(lèi)多是肝藥酶誘導(dǎo)劑三、作用與用途巴比妥類(lèi)對(duì)中樞起抑制作用。隨劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用，過(guò)量中毒可致死。機(jī)制：主要是增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的CL—內(nèi)流〔通過(guò)延長(zhǎng)CL—通道開(kāi)放時(shí)間而增加CL—內(nèi)流，引起超級(jí)化〕；較高濃度時(shí)，抑制Ca2+依賴性動(dòng)作電位,抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，且可呈現(xiàn)擬GABA作用。1、較少用于鎮(zhèn)靜催眠因其平安性小于苯二氮類(lèi)，較易發(fā)生依賴性。2、苯巴比妥、戊巴比妥可用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)3、硫噴妥可用于小手術(shù)等的靜脈麻醉110

33四、不良反響1、催眠劑量：后遺效應(yīng)、過(guò)敏反響2、中度量：輕度抑制呼吸中樞3、久用可產(chǎn)生習(xí)慣性、依賴性突然停藥易發(fā)生“反跳〞現(xiàn)象，成癮后停藥，戒斷病癥明顯。較苯二氮類(lèi)易引起依賴性等。4、過(guò)量：急性中毒第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用。不縮短快動(dòng)眼睡眠時(shí)間，反跳輕；局部刺激性大，平安范圍小。久服也可引起耐受性、依賴性和成癮性。甲丙氨酯、格魯米特和甲喹酮也都有鎮(zhèn)靜催眠作用，久服都可成癮。第十五章抗癲癇藥和抗驚厥藥一、癲癇的定義及分類(lèi)癲癇是一類(lèi)慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周?chē)鷶U(kuò)散。由于異常放電神經(jīng)元所在部位〔病灶〕和擴(kuò)散范圍不同，臨床表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、行為和植物神經(jīng)功能紊亂的病癥，由此可將常見(jiàn)癲癇分為以下幾類(lèi)：1、全身性發(fā)作主要包括小發(fā)作〔失神發(fā)作，以短暫意識(shí)喪失為特點(diǎn)〕、大發(fā)作〔強(qiáng)直—陣攣發(fā)作：以全身骨骼肌強(qiáng)直—陣攣性抽搐為特點(diǎn)〕，還有肌陣攣性發(fā)作等。2、局部性發(fā)作主要包括單純局部性發(fā)作〔局限性發(fā)作〕、復(fù)雜局部性發(fā)作〔精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作〕等。癲癇發(fā)作無(wú)間歇期稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。二、抗癲癇藥的作用方式及作用機(jī)制作用方式：1、直接抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電；2、作用于病灶周?chē)Ｉ窠?jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散。作用機(jī)制：1、加強(qiáng)腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的抑制作用；2、干擾Na+、Ca2+、K+等陽(yáng)離子通道。三、常用抗癲癇藥（一）苯妥英鈉110

34[作用機(jī)制]1、膜穩(wěn)定作用：治療濃度抑制Na+、Ca2+內(nèi)流；較大濃度抑制K+外流使用依賴性：對(duì)高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+、Ca2+通道阻滯作用明顯，而對(duì)正常的低頻放電并無(wú)明顯影響。2、高濃度間接增強(qiáng)腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的抑制作用。[作用與用途]1、抗癲癇大發(fā)作：療效最好，可作為首選藥；局部性發(fā)作：次之，可作為首選藥；小發(fā)作：禁用。2、治療中樞疼痛綜合征：使疼痛減輕、發(fā)作次數(shù)減少甚至消失。3、抗心律失常見(jiàn)第二十二章[不良反響]1、局部刺激反響胃腸道反響、局部給藥時(shí)反響2、神經(jīng)系統(tǒng)反響血藥濃度≥20μg/ml時(shí)可引起毒性反響，包括眩暈、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、復(fù)視等。50μg/ml以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡甚至昏迷。3、過(guò)敏反響如皮疹，還可見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見(jiàn)肝損害。4、慢性毒性反響〔1〕齒齦增生；〔2〕巨幼紅細(xì)胞性貧血；〔3〕低血鈣癥5、其他（一）巴比妥類(lèi)苯巴比妥[機(jī)理]1、增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用或擬GABA作用2、膜穩(wěn)定作用[應(yīng)用]1、可用于除失神發(fā)作以外的各型癲癇2、iv可控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。撲米酮體內(nèi)代謝生成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，原型及代謝物三者都有抗癲癇作用。對(duì)大發(fā)作和局部性發(fā)作優(yōu)于苯巴比妥，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。（二）乙琥胺治療小發(fā)作的首選藥，對(duì)其他癲癇無(wú)效。副作用較少?！菜摹潮蕉☆?lèi)地西泮治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥110

35氟硝西泮各型癲癇均有效，尤以對(duì)小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳硝西泮主要用于肌陣攣性發(fā)作、不典型小發(fā)作和嬰兒癲癇〔五〕丙戊酸鈉廣譜抗癲癇藥〔對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于氟硝西泮、乙琥胺，但有肝毒性，不作首選〕。機(jī)制：抑制電壓敏感性Na+通道；增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用。〔六〕卡馬西平又名酰胺咪嗪[作用機(jī)制]似苯妥英鈉。[作用與用途]1、除小發(fā)作外，其他發(fā)作均有較好療效；2、大發(fā)作和局部性發(fā)作的首選藥之一；3、對(duì)三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉；4、可用于抗躁狂癥。[不良反響]1、用藥早期的不良反響多不嚴(yán)重，一周左右逐漸消退；2、少見(jiàn)而嚴(yán)重的不良反響：骨髓抑制、肝損害、心血管虛脫。〔七〕加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯主要用于局部性發(fā)作〔尤其是難治性癲癇〕的輔助治療藥物。四、抗癲癇藥用藥原那么1、對(duì)癥選藥：針對(duì)單純類(lèi)型癲癇常選用一種有效藥物即可。2、劑量漸增：由于個(gè)體差異大，用藥量需從小劑量開(kāi)始，以控制病癥制止發(fā)作又不產(chǎn)生嚴(yán)重副作用為度，然后維持治療。3、先加后撤：在治療過(guò)程中，不宜隨意更換藥物，必須換用它藥時(shí)，應(yīng)在原藥的根底上加用新藥，待發(fā)揮療效后，漸撤原藥。4、久用慢停：癲癇需長(zhǎng)期用藥，待病癥完全控制后至少維持2~3年，并在最后一年內(nèi)逐漸減量停藥，否那么會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。第二節(jié)抗驚厥藥常用抗驚厥藥有巴比妥類(lèi)、地西泮和水合氯醛等。硫酸鎂注射給藥有抑制中樞、松弛骨骼肌和降壓作用，可用于各種原因所致的〔110

36尤其對(duì)子癇療效好〕驚厥機(jī)制：Mg2+與Ca2+性質(zhì)相似，競(jìng)爭(zhēng)拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛。同時(shí)，也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺(jué)和意識(shí)消失。第十六章抗帕金森病藥帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性疾病，典型的病癥為運(yùn)動(dòng)徐緩、肌強(qiáng)直、震顫和共濟(jì)失調(diào)。現(xiàn)認(rèn)為帕金森病是因黑質(zhì)有病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低，黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能〔起抑制作用〕減弱，而膽堿能神經(jīng)功能〔起興奮作用〕相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，從而產(chǎn)生帕金森病的肌張力增高病癥。第一節(jié)擬多巴胺類(lèi)藥一、左旋多巴〔L-dopa〕[體內(nèi)過(guò)程]口服后，大局部左旋多巴在外周肝、心、腎等處脫羧生成多巴胺，多巴胺不易通過(guò)血腦屏障，在外周引起不良反響；實(shí)際進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴僅為用藥量的1%左右，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮治療作用。[作用與用途]1、抗帕金森病特點(diǎn)：〔1〕起效慢但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增；〔2〕輕癥、年輕患者療效好但老年、嚴(yán)重患者效果差；〔3〕肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)困難改善好但對(duì)肌肉震顫效果差；〔4〕多種原因引起的帕金森綜合癥有效，但對(duì)抗精神病藥〔阻斷中樞多巴胺受體〕引起的無(wú)效；〔5〕緩解病癥但不能阻止病情開(kāi)展。2．治療肝昏迷：L-多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成NA，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)。[不良反響]1、胃腸道反響：初期惡心、嘔吐、食欲減退；長(zhǎng)期偶見(jiàn)潰瘍、出血和穿孔。2、心血管反響：體位性低血壓、心律失常。110

371、精神障礙：可能與多巴胺作用于大腦邊緣葉有關(guān)。2、運(yùn)動(dòng)障礙：不自主的異常運(yùn)動(dòng)，可有“開(kāi)—關(guān)現(xiàn)象〞。一、卡比多巴不易通過(guò)血腦屏障，抑制外周多巴脫羧酶的活性。是左旋多巴的重要輔助藥，合用提高左旋多巴的療效，減輕其外周的副作用；單用根本無(wú)藥理作用。二、司來(lái)吉蘭選擇性單胺氧化酶B型抑制劑。可在腦內(nèi)使多巴胺代謝降低而使紋狀體多巴胺增多，為帕金森病輔助治療藥。三、金剛烷胺[作用特點(diǎn)]1、療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；2、見(jiàn)效快，持續(xù)短，數(shù)天可達(dá)最大療效；3、與左旋多巴合用有協(xié)同作用。[機(jī)制]促使紋狀體內(nèi)殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝取；且有直接沖動(dòng)多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。四、溴隱亭及培高利特溴隱亭是多巴胺受體沖動(dòng)劑?？诜孜眨赏ㄟ^(guò)血腦屏障。小劑量主要沖動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過(guò)多癥；大劑量主要沖動(dòng)黑質(zhì)—紋狀體通路的多巴胺受體，用于治療帕金森病。培高利特可沖動(dòng)多巴胺受體，作用與用途相似于溴隱亭。第一節(jié)膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥可阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用。適用于：1、輕癥患者；2、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；3、合用左旋多巴，可使50%患者病癥進(jìn)一步改善；4、對(duì)抗精神病藥引起的帕金森氏綜合癥有效。苯海索又稱安坦110

38[作用]抗震顫療效好，但改善強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)緩慢較差，對(duì)某些繼發(fā)性病癥如過(guò)度流涎有改善作用。[不良反響]外周抗膽堿作用引起口干、散瞳、尿潴留、便秘等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。丙環(huán)定又稱開(kāi)馬君，其藥理作用及應(yīng)用與苯海索相似。第十七章抗精神失常藥[目的要求]1．掌握氯丙嗪的藥理作用、作用機(jī)制、用途和主要不良反響。2．掌握氯氮平、利培酮的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。3．掌握米帕明的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。4．熟悉氟奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五氟利多及碳酸鋰的作用和應(yīng)用特點(diǎn)。[教學(xué)內(nèi)容]精神失常是由多種原因引起的在認(rèn)知、情感、意識(shí)、行為等精神活動(dòng)方面出現(xiàn)異常的一類(lèi)疾病。治療精神失常的藥物按臨床用途分為：抗精神病藥、抗躁狂抑郁癥藥及抗焦慮藥。第一節(jié)抗精神病藥抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥及躁狂癥。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為吩噻嗪類(lèi)、硫雜蒽類(lèi)、丁酰苯類(lèi)及其他類(lèi)。氯丙嗪，又名冬眠靈藥理作用廣泛而復(fù)雜。阻斷腦內(nèi)不同部位的DA受體，既可產(chǎn)生抗精神病或鎮(zhèn)吐作用，也可產(chǎn)生錐體外系不良反響。此外，也能阻斷α腎上腺素受體和M膽堿受體。[作用及用途](1)抗精神病作用對(duì)以精神運(yùn)動(dòng)性興奮和幻覺(jué)妄想為主的Ⅰ型精神分裂癥療效較好，亦用于治療躁狂癥。可迅速控制興奮、躁動(dòng)，繼續(xù)用藥，可使病人恢復(fù)理智、情緒安定、生活自理。作用機(jī)制與阻斷中腦—邊緣葉及中腦—皮質(zhì)通路中的多巴胺D2受體有關(guān)。110

39(2)鎮(zhèn)吐作用對(duì)多種疾病和藥物引起的嘔吐都有效，系阻斷催吐化學(xué)感受區(qū)〔CTZ〕的D2受體所致。大劑量那么直接抑制嘔吐中樞。但對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無(wú)效。(3)對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度變化而升降。在物理降溫配合下，可使體溫降至正常以下。用于低溫麻醉和人工冬眠療法。(4)加強(qiáng)中樞抑制藥的作用可增強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。[不良反響]氯丙嗪也可阻斷腦內(nèi)其他部位的多巴胺能神經(jīng)通路，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的α受體和M受體亦有阻斷作用，主要與引起某些不良反響有關(guān)。如阻斷黑質(zhì)—紋狀體通路的D2受體，使紋狀體中DA功能減弱，Ach的功能增強(qiáng)而引起錐體外系反響，包括帕金森綜合征、急性肌張力障礙和靜坐不能，可減少用藥量或用中樞性抗膽堿藥緩解。另一種錐體外系反響—遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙?？赡芘c長(zhǎng)期用藥致使多巴胺受體上調(diào)有關(guān)，抗DA藥可減輕此反響。阻斷結(jié)節(jié)—漏斗通路的D2受體可導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，引起乳房腫大及泌乳、排卵延遲、生長(zhǎng)減慢等。氯丙嗪有明顯的α受體阻斷作用，可引起體位性低血壓，也可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，因而氯丙嗪引起的低血壓不可用腎上腺素?fù)尵?。阻斷M受體常表現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、眼壓升高、心動(dòng)過(guò)速等阿托品樣效應(yīng)。青光眼患者禁用。一次吞服超大劑量〔1~2克〕氯丙嗪，可發(fā)生急性中毒。應(yīng)立即對(duì)癥治療。氟奮乃靜、三氟拉嗪抗精神病作用強(qiáng)于氯丙嗪，錐體外系的副作用也很顯著，鎮(zhèn)靜作用較弱?？咕癫∽饔煤茫R床常用。硫利達(dá)嗪抗精神病療效弱于氯丙嗪，但錐體外系反響少，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。哌泊噻嗪強(qiáng)效抗精神病藥，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，主要用于慢性精神分裂癥。氯普噻噸鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，其他作用均較弱。另有較弱的抗抑郁作用，適用于伴有焦慮或焦慮性抑郁的精神分裂癥，更年期抑郁癥等。氟哌啶醇抗精神病及錐體外系反響均很強(qiáng)，鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜、降壓作用弱，常用于精神分裂癥及嘔吐。五氟利多為長(zhǎng)效抗精神病藥，每周口服一次，尤適用于慢性精神分裂癥維持與穩(wěn)固療效。舒必利對(duì)急、慢性精神分裂癥療效好，也可治療抑郁癥。對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)幾無(wú)影響，錐體外系反響輕。110

40氯氮平非典型抗精神病藥的代表。特點(diǎn)：〔1〕抗精神病作用強(qiáng)，可改善精神病的陽(yáng)性及陰性病癥,對(duì)其它藥物無(wú)效的病例仍有效，且生效迅速。〔2〕幾無(wú)錐體外系反響，亦不致內(nèi)分泌紊亂，與其特異性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D4受體以及阻斷5-HT2A受體有關(guān)?！?〕嚴(yán)重不良反響為引起粒細(xì)胞減少，需警惕。利培酮為第二代非典型抗精神病藥。用量小，見(jiàn)效快，療效好，錐體外系反響輕，不拮抗膽堿受體，治療依從性優(yōu)于其他抗精神病藥。第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥躁狂抑郁癥是一種以情感活動(dòng)異常高漲或低落為主要特征的精神病。病因：腦內(nèi)單胺類(lèi)功能失衡。5-HT缺乏伴NA功能亢進(jìn)表現(xiàn)為躁狂；5-HT缺乏伴NA功能缺乏表現(xiàn)為抑郁。一、抗抑郁癥藥常用三環(huán)類(lèi)藥物，米帕明是主要代表。米帕明連續(xù)用藥2~3周，可呈現(xiàn)明顯的抗抑郁作用。作用機(jī)制可能與抑制突觸前膜對(duì)NA及5-HT的再攝取，使突觸間隙遞質(zhì)濃度升高，促進(jìn)突觸傳遞功能有關(guān)。主要用于各型抑郁癥的治療。常見(jiàn)副作用為阿托品樣作用，體位性低血壓及心動(dòng)過(guò)速。其他三環(huán)類(lèi)藥物有地昔帕明、阿米替林、多塞平。馬普替林為廣譜抗抑郁藥，主要抑制NA再攝取，具有見(jiàn)效快，副作用小的特點(diǎn)，尤適用于老年抑郁癥患者。氟西汀是選擇性5-HT再攝取抑制劑，對(duì)其他遞質(zhì)與受體作用甚微，保存了與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相似的療效，而克服了諸多不良反響。二、抗躁狂癥藥碳酸鋰對(duì)躁狂發(fā)作者有顯著療效。能夠抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放，并促進(jìn)其再攝取，降低突觸間隙NA濃度而抗躁狂。也可干擾腦內(nèi)PIP2系統(tǒng)第二信使的代謝。過(guò)量可致鋰鹽中毒，應(yīng)監(jiān)測(cè)用藥者的血鋰濃度。靜滴生理鹽水可加速鋰的排泄。第三節(jié)抗焦慮藥常用苯二氮類(lèi)。丁螺環(huán)酮為選擇性5-HT1A受體的局部沖動(dòng)劑，減少5-HT釋放，降低5-HT神經(jīng)功能而治療焦慮癥。不良反響少，無(wú)明顯藥物依賴性。110

41第十八章鎮(zhèn)痛藥[目的要求]1．掌握嗎啡的作用、作用機(jī)制、應(yīng)用及不良反響。2．掌握可待因、哌替啶和噴他佐辛的作用特點(diǎn)。3．熟悉阿法羅定、美沙酮、二氫埃托啡、曲馬朵、羅通定以及阿片受體拮抗劑納洛酮與納曲酮的作用特點(diǎn)。4．了解芬太尼、強(qiáng)痛定的作用特點(diǎn)。[教學(xué)內(nèi)容]鎮(zhèn)痛藥是一類(lèi)主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地消除或緩解痛覺(jué)的藥物。此類(lèi)藥鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，多用于各類(lèi)劇痛，反復(fù)應(yīng)用易致成癮,又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcoticanalgesics)。典型的鎮(zhèn)痛藥為阿片生物堿類(lèi)〔嗎啡、可待因〕與人工合成品〔哌替啶、阿法羅定、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛、二氫埃托啡等〕。嗎啡是阿片中的主要生物堿?？诜o藥首過(guò)消除明顯，生物利用度低。皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳及抑制呼吸、縮瞳、催吐等作用。其鎮(zhèn)痛作用具有高效性、選擇性和立體結(jié)構(gòu)特異性，符合與受體結(jié)合藥物的特點(diǎn)。研究證實(shí)，嗎啡可沖動(dòng)不同腦區(qū)阿片受體的不同亞型，呈現(xiàn)多種藥理效應(yīng)。〔1〕鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，對(duì)各類(lèi)疼痛都有效。其鎮(zhèn)靜與欣快感可消除由疼痛引起的情緒反響，提高對(duì)疼痛的耐受力。鎮(zhèn)痛機(jī)理系藥物沖動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)的阿片受體，形成突觸前抑制，減少遞質(zhì)〔包括P物質(zhì)〕釋放，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用?！?〕抑制呼吸沖動(dòng)呼吸中樞的阿片受體，降低呼吸中樞對(duì)CO2張力的敏感性，并可抑制呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低?！?〕鎮(zhèn)咳沖動(dòng)孤束核的阿片受體，抑制咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。〔4〕嗎啡可使瞳孔極度縮小，也可引起惡心嘔吐。2．消化道嗎啡可興奮胃腸平滑肌，提高其張力，產(chǎn)生止瀉及致便秘作用；也可引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，提高膽囊內(nèi)壓而導(dǎo)致上腹不適甚至膽絞痛。110

42〔3〕心血管系統(tǒng)嗎啡作用于孤束核的阿片受體，使中樞交感張力降低，產(chǎn)生降壓作用。該作用局部地與嗎啡促進(jìn)組胺釋放有關(guān)。嗎啡抑制呼吸，使體內(nèi)CO2蓄積，可擴(kuò)張腦血管，使顱內(nèi)壓增高?！?〕其他提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留；大劑量尚能收縮支氣管。嗎啡的臨床用途有①各種急性銳痛、癌癥劇痛、對(duì)心肌堵塞引起的劇痛，血壓正常者可以用。②心源性哮喘嗎啡配合應(yīng)用強(qiáng)心甙、吸氧等措施，可以迅速緩解病癥。其機(jī)理是嗎啡擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力；同時(shí)其鎮(zhèn)靜作用可消除患者的緊張恐懼情緒，從而減輕心臟負(fù)荷；降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，使急促、淺表的呼吸得以緩解。③阿片酊等制劑可用于急、慢性消耗性腹瀉。嗎啡對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道的影響可引起相應(yīng)的不良反響，如惡心嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制等。連續(xù)反復(fù)應(yīng)用易產(chǎn)生耐受性和成癮。此時(shí)一旦停藥，即出現(xiàn)戒斷病癥，常迫使成癮者不擇手段的去獲得這類(lèi)藥物，危害極大。應(yīng)按國(guó)家公布的?麻醉藥品管理?xiàng)l例?嚴(yán)格管理。嗎啡能通過(guò)胎盤(pán)或乳汁抑制胎兒或新生兒呼吸，同時(shí)能對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用而延長(zhǎng)產(chǎn)程，故禁用于分娩止痛及哺乳婦女止痛。支氣管哮喘、肺心病患者，顱腦外傷及肝功能?chē)?yán)重減退者亦禁用?？纱蚱滏?zhèn)痛作用為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳作用為其1/4，成癮性也弱于嗎啡。常用于緩解中等程度疼痛，也作為中樞性鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用。哌替啶又名度冷丁對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響與嗎啡相似，但鎮(zhèn)咳作用弱，且維持時(shí)間短。也有擴(kuò)張外周血管及腦血管的作用。對(duì)平滑肌的影響與嗎啡有所不同，不引起便秘，也無(wú)止瀉作用；不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，故不延緩產(chǎn)程。臨床用途為：〔1〕各種劇痛，可用于分娩止痛，但臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜用，以防抑制新生兒呼吸；治療膽絞痛時(shí)，需合用阿托品?！?〕麻醉前給藥〔3〕人工冬眠〔4〕心源性哮喘。阿法羅定鎮(zhèn)痛作用起效快，維持時(shí)間短，主要用于小手術(shù)止痛及泌尿外科器械檢查。芬太尼鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)100倍，用量小，作用迅速，維持時(shí)間短?？捎糜诟鞣N劇痛。與全麻藥或局麻藥合用，可減少麻醉藥用量。外科小手術(shù)時(shí)，與氟哌啶醇合用有安定鎮(zhèn)痛作用。本藥成癮性較小。美沙酮藥理作用與嗎啡相似但較弱。主要特點(diǎn)是口服與注射同樣有效。其耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷病癥略輕。適用于各種劇痛，也可作為戒除嗎啡成癮的替代藥物。110

43噴他佐辛主要沖動(dòng)κ、σ受體，但拮抗μ受體，成癮性很小，在藥政管理上已列入非麻醉品。其鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，呼吸抑制為嗎啡的1/2，口服后作用持續(xù)5小時(shí)以上。用于各種慢性劇痛。本藥對(duì)心血管系統(tǒng)的影響與嗎啡不同，大劑量引起血壓升高，心率加快。二氫埃托啡為強(qiáng)效阿片受體沖動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的12000倍，用量小，作用短。反復(fù)用藥也可成癮。主要用于鎮(zhèn)痛。曲馬朵與強(qiáng)痛定不屬于阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，但都有一定強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用。適用于急、慢性疼痛，久用也可能成癮。延胡索乙素及羅通定鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強(qiáng)于解熱鎮(zhèn)痛藥，對(duì)于慢性持續(xù)性鈍痛效果好。其鎮(zhèn)痛作用與阻斷腦內(nèi)多巴胺受體有關(guān)。納洛酮與納曲酮是阿片受體拮抗劑，其本身無(wú)明顯藥理效應(yīng)及毒性。但對(duì)嗎啡成癮者可迅速誘發(fā)戒斷病癥。對(duì)嗎啡急性中毒者，可解救呼吸抑制及其它中樞抑制病癥，使昏迷患者迅速?gòu)?fù)蘇。此外還是研究阿片受體的重要工具藥。納曲酮口服生物利用度較高，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)。第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥[目的要求]1．掌握本類(lèi)藥解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用特點(diǎn)及其與PG合成的關(guān)系。2．掌握阿司匹林的作用、用途及主要不良反響。3．掌握對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬以及尼美舒利的作用特點(diǎn)。4．熟悉保泰松、甲芬那酸、雙氯芬酸、及吡羅昔康的作用及應(yīng)用特點(diǎn)。5．了解抗痛風(fēng)藥的作用環(huán)節(jié)。[教學(xué)內(nèi)容]解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛、大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕。阿司匹林是此類(lèi)藥物的代表。NSAIDs共同的作用機(jī)制是抑制環(huán)氧酶〔COX〕，干擾體內(nèi)前列腺素〔PG〕110

44的生物合成。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1為結(jié)構(gòu)型，主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)。COX-2為誘導(dǎo)型，多種損傷因子和細(xì)胞因子可誘導(dǎo)其表達(dá)，參與發(fā)熱、疼痛、炎癥等病理過(guò)程。NSAIDs對(duì)COX-2的抑制作用為其治療作用的物質(zhì)根底，對(duì)COX-1的作用那么成為其不良反響的原因。NSAIDs主要具有三方面的藥理作用。1．解熱作用：此類(lèi)藥物通過(guò)抑制中樞PG合成而發(fā)揮解熱作用，因而僅降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常體溫幾無(wú)影響。2．鎮(zhèn)痛作用：有中等程度鎮(zhèn)痛作用，常用于治療慢性鈍痛，其鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，通過(guò)抑制炎癥時(shí)PG的合成，減輕PG的致痛作用及痛覺(jué)增敏作用。3．抗炎作用：除苯胺類(lèi)外，大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎抗風(fēng)濕作用，抑制炎癥反響時(shí)PG合成，而緩解炎癥反響，對(duì)控制風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床病癥有肯定療效，但不能根治，也不能防止疾病開(kāi)展及合并癥的發(fā)生。NSAIDs按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為水楊酸類(lèi)、苯胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)及其他有機(jī)酸等四類(lèi)，常用藥物有：阿司匹林又稱乙酰水楊酸藥理作用及應(yīng)用〔1〕有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕作用，常用于各種慢性鈍痛及感冒發(fā)熱。對(duì)于急性風(fēng)濕熱患者能迅速改善其臨床病癥，并可用作鑒別診斷。是目前治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，最好用至最大耐受量?！?〕能使PG合成酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，減少血栓素〔TXA2〕的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。小劑量應(yīng)用可較好的抑制TXA2合成，而不致影響前列環(huán)素〔PGI2〕合成。因而，防治缺血性心臟病建議日服50mg~75mg；防止腦血栓形成可日服30~50mg。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)〔1〕口服小劑量〔1g以下〕乙酰水楊酸時(shí)，其代謝按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期約2~3小時(shí)。當(dāng)用量≥1g時(shí)，其代謝方式變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)，半衰期延長(zhǎng)至15~30小時(shí)，如劑量再增大，可出現(xiàn)水楊酸中毒。因而長(zhǎng)期大量應(yīng)用治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)此以確定給藥劑量及間隔時(shí)間?！?〕乙酰水楊酸為弱酸性藥物，當(dāng)應(yīng)用過(guò)量時(shí)，可采用堿化尿液的方式加速其排泄，降低其血藥濃度。主要不良反響〔1〕胃腸道反響較大劑量口服可引起胃潰瘍及不易覺(jué)察110

45的胃出血，與它抑制胃粘膜合成PG，減少了內(nèi)源性的粘膜保護(hù)因子有關(guān)?！?〕凝血障礙由于抑制血小板聚集可使出血時(shí)間延長(zhǎng)，大劑量還能抑制凝血酶原形成，造成出血傾向?？捎镁S生素K預(yù)防。〔3〕過(guò)敏反響除常見(jiàn)的過(guò)敏反響外，某些哮喘患者用藥后可誘發(fā)“阿司匹林哮喘〞。其發(fā)生機(jī)理為此類(lèi)藥抑制環(huán)氧酶，PG合成受阻，但不影響脂氧酶，致使引起支氣管收縮的白三烯增多，而誘發(fā)哮喘。對(duì)乙酰氨基酚〔撲熱息痛〕：是非那西汀的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。其解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，強(qiáng)度類(lèi)似乙酰水楊酸，但無(wú)明顯抗炎抗風(fēng)濕作用。常用于感冒發(fā)熱及慢性鈍痛。保泰松：抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。主要用于治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。保泰松有促進(jìn)尿酸排泄的作用，可用于急性痛風(fēng)。其不良反響多且嚴(yán)重，已少用。吲哚美辛〔消炎痛〕：是最強(qiáng)的環(huán)氧酶抑制劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。由于不良反響多，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。主要治療各類(lèi)關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎，對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱常能見(jiàn)效。主要不良反響有胃腸道反響、頭痛、眩暈、精神失常、血細(xì)胞減少及過(guò)敏反響，也可引起“阿司匹林哮喘〞。甲芬那酸〔甲滅酸〕、雙氯芬酸〔雙氯滅酸〕：都具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。主要用于風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。雙氯芬酸抗炎作用較強(qiáng)而不良反響較小。布洛芬：抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用與乙酰水楊酸近似，主要特點(diǎn)是胃腸道反響輕，病人易耐受。常用于治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。吡羅昔康〔炎痛喜康〕：為強(qiáng)效、長(zhǎng)效解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。每日服藥一次。劑量過(guò)大或長(zhǎng)期服用可致消化道潰瘍、出血。美洛昔康、尼美舒利：選擇性抑制COX-2，抗炎作用強(qiáng)而副作用較小，用于治療各類(lèi)關(guān)節(jié)炎及組織炎癥。長(zhǎng)期應(yīng)用，胃粘膜損傷及胃腸出血發(fā)生率低。附抗痛風(fēng)藥別嘌醇能抑制尿酸生成，丙磺舒與苯溴馬隆那么抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收，增加尿酸排泄。秋水仙堿不直接影響尿酸，而是抑制痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕炎癥反響。第十九章中樞興奮藥中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的一類(lèi)藥物?？煞譃槿?lèi)：110

461、主要興奮大腦皮層的藥物，如咖啡因；2、主要興奮延腦呼吸中樞的藥物，如尼可剎米；3、主要興奮脊髓的藥物，如士的寧。第一節(jié)主要興奮大腦皮層的藥物咖啡因[作用與用途]1、小劑量〔50—200mg〕可使睡意消失，疲勞減輕，精神振奮，思維敏捷；較大劑量可直接興奮延腦呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，使呼吸加快加深，血壓升高；中毒劑量可興奮脊髓。還可舒張支氣管平滑肌、利尿及刺激胃腸分泌。咖啡因的中樞興奮及舒張支氣管平滑肌的作用可能與其阻斷腺苷受體有關(guān)。2、主要用于對(duì)抗中樞抑制狀態(tài)，也可配伍治療某些偏頭痛。3、用量過(guò)大可致驚厥。吡拉西坦〔腦復(fù)康〕能促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞代謝，提高腦組織對(duì)葡萄糖的利用率，用于各種原因所致的腦損傷。哌醋甲酯〔利他林〕及匹莫林臨床可用于輕度抑郁及小兒遺尿癥、兒童多動(dòng)癥等甲氯芬酯〔氯酯醒〕能促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，增加糖類(lèi)的利用。對(duì)中樞抑制狀態(tài)的患者有興奮作用。第二節(jié)主要興奮延腦呼吸中樞的藥物尼可剎米又名可拉明，直接興奮延腦呼吸中樞，也可刺激頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器而反射性興奮呼吸中樞，常用于各種中樞性呼吸抑制。山梗菜堿〔洛貝林〕刺激頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體的化學(xué)感受器而反射性興奮延腦呼吸中樞。常用于治療新生兒窒息、小兒感染性疾病引起的呼吸衰竭。二甲弗林〔回蘇靈〕直接興奮呼吸中樞。呼吸興奮作用比尼可剎米強(qiáng)。臨床用于各種原因引起的中樞性呼吸抑制。110

47貝美格〔美解眠〕中樞興奮作用迅速，維持時(shí)間短，可用作巴比妥類(lèi)中毒解救的輔助用藥。以上中樞興奮藥主要用于對(duì)抗中樞抑制藥中毒或某些傳染病引起的中樞性呼吸衰竭。他們的選擇性一般都不高，平安范圍小，興奮呼吸中樞的劑量與致驚厥劑量之間的距離小。中樞興奮藥應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量。宜限于短時(shí)就能糾正的呼吸衰竭患者。臨床主要采用人工呼吸機(jī)維持呼吸，因?yàn)樗h(yuǎn)比呼吸興奮藥有效而且平安可靠。第二十一章鈣拮抗藥“鈣拮抗藥〞是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物，又稱鈣通道阻滯劑。第一節(jié)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義二、鈣通道的類(lèi)型根據(jù)激活方式的不同分為兩類(lèi)。〔一〕受體調(diào)控的鈣通道〔ROC〕〔二〕電壓依賴的鈣通道〔VDC〕根據(jù)其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分為L(zhǎng)-、T-、N-、P-、Q-、R-型等亞型。在心血管系統(tǒng)以L-及T-型鈣通道為主，臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L-型。三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)四、鈣拮抗藥的分類(lèi)〔一〕選擇性鈣拮抗藥1．苯烷胺類(lèi)：維拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。2．二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平，氨氯地平，尼莫地平等。3．苯硫類(lèi)：地爾硫等。〔二〕非選擇性鈣拮抗藥4．二苯哌嗪類(lèi)；桂利嗪、氟桂利嗪等。5．普尼拉明類(lèi)：普尼拉明等。6．其他類(lèi)：哌克西林等。110

48第二節(jié)鈣拮抗藥的作用及臨床應(yīng)用一、藥理作用〔一〕對(duì)心肌的作用1．負(fù)性肌力作用鈣拮抗藥阻滯Ca2+內(nèi)流，降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度，故心肌收縮力相應(yīng)減弱而呈負(fù)性肌力作用。由于對(duì)動(dòng)作電位0相沒(méi)有影響，雖然影響2相坪臺(tái)，但對(duì)整個(gè)復(fù)極過(guò)程無(wú)明顯影響，即在未明顯影響興奮過(guò)程〔電活動(dòng)〕的情況下已經(jīng)抑制了心肌收縮力〔機(jī)械活動(dòng)〕，稱為興奮-收縮脫偶聯(lián)。心肌收縮力減弱時(shí)，心臟功能降低，心肌耗氧會(huì)相應(yīng)減少。由于擴(kuò)血管降壓而導(dǎo)致的后負(fù)荷降低，也會(huì)顯著降低心臟的氧耗。2．負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用Ca2+內(nèi)流除構(gòu)成心肌反響細(xì)胞動(dòng)作電位的坪臺(tái)相外，也為竇房結(jié)和房室等慢反響細(xì)胞的動(dòng)作電位形成所必需。慢反響細(xì)胞的0相去極主要是由Ca2+內(nèi)流所產(chǎn)生的，故對(duì)鈣通道阻滯劑敏感。因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而消除折返沖動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。二氫吡啶類(lèi)藥物在整體用藥時(shí)，不表現(xiàn)負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用3．對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用鈣拮抗藥能阻滯Ca2+內(nèi)流，阻止鈣超負(fù)荷，減少ATP的分解，降低異常代謝物質(zhì)〔包括自由基〕在細(xì)胞內(nèi)的堆積，因此對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明本類(lèi)藥物能縮小心肌梗死的范圍并減少梗死時(shí)血中酶含量的變化。對(duì)心肌缺血再灌流時(shí)出現(xiàn)的心律失常，鈣通道阻滯劑也有某種程度的預(yù)防作用。鈣通道阻滯劑對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用除以上原因外，還與它們能減少心肌作功、降低氧耗、擴(kuò)張冠脈增加缺血區(qū)供血及抗血小板聚集等有關(guān)?！捕硨?duì)血管的作用鈣拮抗藥通過(guò)其阻滯細(xì)胞膜上的慢通道而減少Ca2+內(nèi)流，因而能促使血管平滑肌舒張，對(duì)動(dòng)脈平滑肌的舒張作用尤其明顯，使外周阻力降低，降壓作用明顯。本類(lèi)藥物對(duì)大小冠脈均有擴(kuò)張作用，并改善側(cè)支循環(huán)，其增加冠脈流量的作用以雙氫吡啶類(lèi)最強(qiáng)。尤其當(dāng)冠脈處于收縮狀態(tài)時(shí)，這種舒張作用更為明顯。所以其對(duì)以冠脈痙攣為主的變異型心絞痛效果尤其良好。由于本類(lèi)藥物在降低冠脈阻力的同時(shí)，還能減輕心臟的后負(fù)荷，及減少心臟做功，從而改善了心肌對(duì)氧的供求關(guān)系，故對(duì)其它類(lèi)型的心絞痛也有效。本類(lèi)藥物也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管，用于治療腦血管和周?chē)墀d攣性疾病。對(duì)靜脈的作用小于對(duì)動(dòng)脈的作用，故一般不增加靜脈容量?！踩硨?duì)其他平滑肌的作用鈣拮抗藥物可明顯松弛支氣管，較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。對(duì)支氣管還能減少組胺釋放和LTD4110

49的合成，減少支氣管粘液的分泌，故防治哮喘有效?！菜摹掣纳平M織血流的作用1．抑制血小板聚集鈣拮抗藥物可影響第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。2．增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度〔五〕其他作用1．抗動(dòng)脈粥樣硬化作用2．抑制內(nèi)分泌腺的作用二、對(duì)鈣通道的作用方式〔一〕作用于鈣通道的狀態(tài)鈣通道有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)和失活態(tài)。維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫作用于失活態(tài)，硝苯地平作用于靜息態(tài)?！捕愁l率依賴性〔三〕受體間的相互影響三、體內(nèi)過(guò)程口服后，它們?cè)谖改c道的吸收很快而完全，且首關(guān)消除明顯，生物利用度較低，血漿蛋白結(jié)合率均高。四、臨床應(yīng)用〔一〕心血管系統(tǒng)疾病1、高血壓鈣拮抗藥能有效地降低血壓，可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。對(duì)嚴(yán)重高血壓可合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥。2、心絞痛〔1〕穩(wěn)定型心絞痛〔2〕不穩(wěn)定形心絞痛：nif不宜單用，因可加重心肌缺血，易與普萘洛爾合用。〔3〕變異型心絞痛：鈣拮抗藥直接緩解冠脈痙攣，同時(shí)改善血液流變學(xué)，降低心肌耗氧，是治療的首選藥。3．心律失常鈣拮抗藥ver、dil治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速及后除極、觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果；還可治療房顫和房撲，有效地拮抗洋地黃所致的心律失常，或由于冠狀動(dòng)脈痙攣所致的室性心動(dòng)過(guò)速和室顫。Nif具有反射性加速心率的作用，因此不用于治療心律失常。110

504．肥厚性心肌病ver及氨氯地平可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。5．慢性心功能不全長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平治療CHF已取得較好的效果。〔二〕腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率，治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣等?！踩称渌字Z病時(shí)由寒冷及情緒沖動(dòng)引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除，常用硝苯地平、尼膜地平。此外，對(duì)支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、早產(chǎn)、痛經(jīng)等也有效。其他還有一些潛在的臨床應(yīng)用，如動(dòng)脈粥樣硬化、食管賁門(mén)失緩和癥、偏頭痛、間歇性跛行、腦卒中、勃起障礙、醛固酮增高、尿失禁、慢性阻塞性肺疾患、癲癇、耳鳴、眩暈等。第三節(jié)常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥硝苯地平[藥理作用]1．?dāng)U張血管舒張冠狀動(dòng)脈和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠妝動(dòng)脈狹窄區(qū)的血流量。降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓，可治療動(dòng)脈高壓癥。2．對(duì)心臟常用量時(shí)對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的直接抑制作用很弱，對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)無(wú)明顯影響，并常被其反射興奮交感神經(jīng)的作用所掩蓋或抵消，故心率和房室傳導(dǎo)可不變或加快，心收縮力加強(qiáng)。氨氯地平[藥理作用及臨床應(yīng)用]為第二代DHP類(lèi)藥物，其主要特點(diǎn)：1．起效慢。2．口服吸收良好，生物利用度高，t1/2約為36小時(shí)作用維持久。3．血藥濃度的峰谷波動(dòng)小。4．促進(jìn)緩激肽中介的NO的產(chǎn)生。5．防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，可用于治療高血壓、各型心絞痛和CHF。尼莫地平[藥理作用及臨床應(yīng)用]尼莫地平為一強(qiáng)效腦血管擴(kuò)張藥。其脂溶性高，可迅速通過(guò)血腦屏障。其在降壓作用不明顯時(shí)就表現(xiàn)出對(duì)腦血管的舒張作用，并對(duì)腦細(xì)胞有保護(hù)作用?？捎糜谀X血管疾病，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中，腦血管灌注缺乏110

51，腦血管痙攣，癡呆、偏頭痛等。二、減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米及地爾硫[藥理作用]維拉帕米和地爾硫的作用相似1．心臟在離體實(shí)驗(yàn)?zāi)芙档透]房結(jié)起搏的自律性，減慢竇性頻率。對(duì)心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用。2．維持或增加冠脈血流。3．?dāng)U張血管降低血壓。4．維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動(dòng)。[臨床作用]治療室上心律失調(diào)、心絞痛、高血壓心肌病等。在腎移植病人維拉帕米可減輕排斥反響、防止環(huán)孢素的毒性，改善腎功能。三、其他鈣拮抗藥桂利嗪和氟桂利嗪主要用于治療腦血管功能障礙，治療偏頭痛或各種眩暈。第二十二章抗心律失常藥心律失常是心動(dòng)頻率和節(jié)律的異常?？煞譃閮深?lèi)，即緩慢型：包括心動(dòng)過(guò)緩，傳導(dǎo)阻滯等。用阿托品或異丙腎上腺素治療。過(guò)速型：包括房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫抖、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速及室性顫抖等，是本節(jié)討論的藥物。第一節(jié)心律失常的電生理學(xué)根底一、正常心肌電生理〔一〕心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位〔Ap〕和靜息電位〔Rp〕P167圖22-1。〔二〕心肌細(xì)胞電生理特性1、自律性：4相自動(dòng)去極化。2、傳導(dǎo)性：〔1〕膜電位水平〔2〕O相去極速率P167圖22-1。3、有效不應(yīng)期〔ERP〕數(shù)值大，心肌不起反響的時(shí)間延長(zhǎng)，不易發(fā)生快速型心律失常P168圖22-4。二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制110

52〔一〕沖動(dòng)形成障礙1、自律性增高：自律細(xì)胞4相除極速度加快，最大舒張電位變小或閾電位變大均可使沖動(dòng)形成增多。2、后除極和觸發(fā)活動(dòng)：根據(jù)后除極發(fā)生的時(shí)間不同，可將其分為早后除極〔EAD〕和晚后除極〔DAD〕P169圖22-5。〔二〕沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1、單純性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢，傳導(dǎo)阻滯及單向傳導(dǎo)阻滯。2、折返沖動(dòng)：指一個(gè)沖動(dòng)沿著曲線的環(huán)形通路返回到其起源的部位，并可再次沖動(dòng)而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。是起引心律失常的重要原因之一。P169圖22-6。第二節(jié)抗心律失常藥的根本電生理作用及藥物分類(lèi)〔一〕降低自律性：通過(guò)增加最大舒張電位，或減慢4相自動(dòng)除極速率，或上移閾電位等。〔二〕減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)：1、減少早后除極；2、減少晚后除極?！踩掣淖兡し错懶远淖儌鲗?dǎo)性，終止或取消折返沖動(dòng)。1、增強(qiáng)膜反響性加快傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返沖動(dòng)。2、降低膜反響性減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返沖動(dòng)?！菜摹逞娱L(zhǎng)不應(yīng)期終止及防止折返的發(fā)生，影響不應(yīng)期的三種情況。1、延長(zhǎng)APD、ERP，而以延長(zhǎng)ERP更為顯著，為絕對(duì)延長(zhǎng)ERP。2、縮短APD、ERP而以縮短APD更為顯著，為相對(duì)延長(zhǎng)ERP。3、使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化。二、抗心律失常藥的分類(lèi)四類(lèi)I類(lèi)藥：鈉通道阻滯藥，根據(jù)阻鈉通道情況又分為IA、IB、IC類(lèi)。II類(lèi)藥：β-腎上腺素受體阻斷藥。III類(lèi)藥：延長(zhǎng)復(fù)極〔APD〕的藥物。IV類(lèi)藥：鈣拮抗藥。其他類(lèi)藥：腺苷。第三節(jié)常用抗心律失常藥一、I類(lèi)藥—鈉通道阻滯藥〔一〕IA類(lèi)藥奎尼丁中度阻鈉[作用]抑制心肌細(xì)胞膜上Na+通道。110

531、降低自律性，減少異位起搏細(xì)胞4相Na+內(nèi)流。2、減慢傳導(dǎo)、抑制O相Na+內(nèi)流。3、延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，延長(zhǎng)Na+通道失活后復(fù)活時(shí)間，延長(zhǎng)ERP。4、抗膽堿、阻斷α受體、大量抑制心臟和抑制Ca2+。[體內(nèi)過(guò)程]口服吸收快、平安、生物利用度80%，心肌中藥物濃度為血漿的10倍，與血漿結(jié)合率為80%，10-20%原形腎排出。[臨床應(yīng)用]廣譜1、房顫、房撲復(fù)律治療。2、轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性、室性心動(dòng)過(guò)速。3、頻發(fā)性室上性和室性早搏。[不良反響]多、平安范圍窄1、金雞納反響：表現(xiàn)消化系統(tǒng)病癥和神經(jīng)系統(tǒng)病癥。2、心血管方面反響：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速等。普魯卡因胺特點(diǎn)及應(yīng)用：為廣譜抗心律失常藥，作用與奎尼丁相似，但較弱，無(wú)α受體阻斷及抗膽堿作用，主用于室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速和急性心肌梗死的室性心律失常?！捕矷B類(lèi)藥物輕度阻鈉利多卡因抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流。[藥理作用]1、在極低濃度時(shí)能減慢浦肯野纖維自律性，提高心室致顫閾。2、治療量時(shí)對(duì)浦肯野纖維傳導(dǎo)無(wú)明顯影響：〔1〕在心肌缺血時(shí)傳導(dǎo)明顯減慢；〔2〕血K+降低時(shí)，促進(jìn)K+外流，引起超極化，可加速傳導(dǎo)。3、大劑量時(shí)那么減慢傳導(dǎo)，甚至出現(xiàn)完全傳導(dǎo)阻滯。4、相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期：有利消除折返沖動(dòng)，促進(jìn)3相K+外流。[臨床應(yīng)用]只用于室性心律失常，是平安有效的藥物。1、首選于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速及心室顫抖。2、器質(zhì)性心臟病引起的室性心律失常，如洋地黃中毒、外科手術(shù)，特別是危急病例者。[體內(nèi)過(guò)程]110

541、首關(guān)消除明顯，不宜口服。2、一般給藥短效20min。[不良反響]較輕〔1〕神經(jīng)系統(tǒng)反響，如頭暈、嗜睡、大量時(shí)致驚厥等?！?〕心血管反響，大量致心臟抑制、BP↓等。苯妥英鈉特點(diǎn)及應(yīng)用1、作用、用途、不良反響似利多卡因，但不抑制傳導(dǎo)。2、能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)。3、主用于強(qiáng)心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動(dòng)過(guò)速及其他原因引起的室性心律失常。美西律、妥卡尼特點(diǎn)及應(yīng)用作用、用途均與利多卡因相似，可口服、作用持久、平安范圍窄，不首選?！踩矷C類(lèi)：氟卡尼、恩卡尼、勞卡尼，重度阻鈉，明顯抑制傳導(dǎo)，對(duì)復(fù)極影響小。降低浦肯野纖維自律性，延長(zhǎng)ERP。由于病死率高，一般不用，只用于危及生命的室性心動(dòng)過(guò)速。普羅帕酮〔心律平〕特點(diǎn)及應(yīng)用1、能降低浦肯野纖維及心室肌自律性，傳導(dǎo)減慢，延長(zhǎng)ERP和APD。還阻斷β受體和阻滯Ca++通道。2、用于室上性及室性早搏、心動(dòng)過(guò)速及預(yù)激綜合征等。4、心血管反響嚴(yán)重。二、II類(lèi)藥—β腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾〔心得安〕作用特點(diǎn)及應(yīng)用：1、阻斷β受體、抑制交感神經(jīng)興奮時(shí)的各種作用。2、大劑量膜穩(wěn)定作用。3、適用于室上性心律失常，尤其對(duì)交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種室上性心律失常較好。對(duì)運(yùn)動(dòng)、情緒沖動(dòng)、甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤、折返性室上性心動(dòng)過(guò)速均有效。110

55美托洛爾特點(diǎn)及應(yīng)用：1、選擇性β1受體阻斷藥，作用似普萘洛爾較弱對(duì)兒茶酚胺誘發(fā)的室性、室上性心律失常療效較好。2、主用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死等引起的嚴(yán)重心律失常。艾司洛爾為短效β受體阻斷藥，主用于室上性心律失常，可減慢心房纖顫和心房撲動(dòng)的心室率，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗死面積。三、III類(lèi)藥—選擇性延長(zhǎng)復(fù)極的藥物胺碘酮〔乙胺碘呋酮〕廣譜、平安、有效、持久。[藥理作用]阻滯Na+、K+通道。阻斷α、β受體及T3、T4與其受體結(jié)合。1、降低竇房節(jié)和浦氏纖維的自律性。抑制Na+、K+通道，阻斷β有關(guān)。2、減慢房室結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)速度。心室>心房作用。3、延長(zhǎng)心房肌和浦氏纖維的APD和ERP，與抑制K+、對(duì)抗T3、T4與受體結(jié)合有關(guān)。4、松弛血管平滑肌、擴(kuò)張冠狀A(yù)、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保護(hù)缺血心肌。[臨床應(yīng)用]各種室上性及室性心律失常均有很好療效。[不良反響]與劑量、給藥時(shí)間成正比。1、過(guò)量主要是心動(dòng)過(guò)緩，也有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、室顫。2、長(zhǎng)期用角膜微粒沉淀，面部色素沉著，肺間質(zhì)纖維化改變，為嚴(yán)重而又罕見(jiàn)。3、對(duì)碘過(guò)敏不用，久用應(yīng)檢查甲狀腺功能，測(cè)T3、T4血濃度。索他洛爾特點(diǎn)及應(yīng)用：1、為選擇性阻斷鉀通道藥，非選擇阻斷β受體。2、延長(zhǎng)APD、ERP對(duì)傳導(dǎo)無(wú)影響。3、用于各種心律失常。4、不良反響發(fā)生率較低，也可引起尖端相轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速及其他心血管反響病癥。四、IV類(lèi)藥—鈣拮抗藥〔窄譜〕主用于室上性心動(dòng)過(guò)速常用維拉帕米、地爾硫[藥理作用]阻斷Ca++通道110

561、降低自律性，抑制慢反響細(xì)胞，4相舒張期除極速率。2、減慢傳導(dǎo)，抑制動(dòng)作電位O相最大上升速率和振幅。3、延長(zhǎng)ERP，消除折返。4、阻斷α受體及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管，除心臟負(fù)荷、耗氧↓。[臨床應(yīng)用]1、iV治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，效果極佳、首選。2、房顫、房撲可減慢心室率有良效。3、房性心動(dòng)過(guò)速。[不良反響]iV快，引起心動(dòng)過(guò)緩，傳導(dǎo)阻滯，BP↓等。五、其他類(lèi)藥腺苷特點(diǎn)及應(yīng)用1、腺苷激活腺苷受體→激活與G蛋白偶聯(lián)的K+通道；K+外流↑→細(xì)胞超極化→自律性降低。2、CAMP↑：不應(yīng)期延長(zhǎng)，傳導(dǎo)減慢，抑制早后晚后除極。3、擴(kuò)張血管，抑制缺血區(qū)Ca2+內(nèi)流，增加能量產(chǎn)生。4、用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速?！埠舛伺まD(zhuǎn)性心速〕。六、抗心律失常藥的致心律失常作用。七、快速型心律失常的藥物選用?！惨弧掣]性心動(dòng)過(guò)速，β-R阻斷藥，也可用維拉帕米?！捕承姆坷w顫，心房撲動(dòng)1、轉(zhuǎn)為竇性心律用：奎尼丁〔先用強(qiáng)心苷〕或與β受體阻斷藥合用。2、預(yù)防復(fù)發(fā)：?jiǎn)斡冒返馔?、控制心頻率用強(qiáng)心苷或加用維拉帕米或β-R阻斷藥?！踩呈倚栽绮走xβ-R阻斷藥、維拉帕米、胺碘酮、次選奎尼丁?！菜摹酬嚢l(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：興奮迷走神經(jīng)，維拉帕米，普萘洛爾，胺碘酮?！参濉呈倚栽绮?；首選普魯卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起用利多卡因，強(qiáng)心苷中毒用苯妥英鈉?！擦酬嚢l(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速；利多卡因，普魯卡因胺，美西律。110

57〔七〕心室纖顫：利多卡因、普魯卡因胺。第二十三章治療充血性心力衰竭的藥物慢性或充血性心力衰竭〔CHF〕是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體組織所需的一種病理狀態(tài)。又是一種超負(fù)荷心肌病，此時(shí)心肌儲(chǔ)藏力明顯下降，收縮和舒張功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈系統(tǒng)供血缺乏，致體循環(huán)和肺循環(huán)淤血等病癥。世界衛(wèi)生組織把心衰分為四級(jí)，傳統(tǒng)的心衰藥物治療目標(biāo)僅限于緩解病癥，改善血流動(dòng)力學(xué)變化。而現(xiàn)代治療心衰目標(biāo)還應(yīng)防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長(zhǎng)患者生存期，降低死亡率和改善預(yù)后。利用基因治療心衰是今后新方向之一。人們正試圖將β-肌球蛋白重鏈及其他一些相應(yīng)的線粒體蛋白基因?qū)牍趋兰〖?xì)胞，使其具有耐疲勞性，再進(jìn)行移植或修補(bǔ)，可望到達(dá)治療晚期心衰的目的。第一節(jié)治療充血性心力衰竭的根本病理生理學(xué)及治療藥物分類(lèi)。一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化。1、功能變化心功能受多種生理因素的影響、CHF時(shí)心收縮性減弱，心率加快，前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心收縮功能和舒張功能障礙。收縮功能障礙用正性肌力作用藥和擴(kuò)張血管藥。舒張功能障礙用β—受體阻斷藥，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥等。2、結(jié)構(gòu)變化〔1〕主要有心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡〔細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、氧自由基、Ca2+↑〕，〔2〕心肌細(xì)胞外基質(zhì)成份↑，堆積，膠原量增加及血管緊張素II，去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等因素也可促進(jìn)?！?〕心肌肥厚與重構(gòu)。二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活；2、RAAS系統(tǒng)激活；3、其他：AVP↑、ET↑、TNF-α↑、ANP↑、NO↓，PGI2。三、治療CHF藥物的分類(lèi)1、強(qiáng)心苷類(lèi)藥地高辛。2、ACEI及AT1-R拮抗藥氯沙坦等。3、利尿藥呋塞米、氫氯噻嗪。4、其他〔1〕β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾。110

58〔2〕鈣拮抗藥：氨氯地平?！?〕非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)?！?〕其他血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪。第二節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)強(qiáng)心苷類(lèi)來(lái)源及化學(xué)結(jié)構(gòu)。地高辛[藥理作用]1、正性肌力作用：加強(qiáng)心肌收縮力，能增加衰竭心臟的每搏做功并增加搏出量。2、對(duì)神經(jīng)—激素的作用于〔減慢心率〕。心收縮力增強(qiáng)→輸出量增加→A壓力↑→刺激頸A體、主A弓壓力感受器→興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，使心率減慢。3、對(duì)心肌電生理特性的影響〔1〕治療量，通過(guò)興奮迷走神經(jīng)活性加速K+外流，增加最大舒張電位，而降低竇房結(jié)自律性→心率減慢?！?〕大劑量直接抑制心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。4對(duì)腎臟的作用：〔1〕地高辛對(duì)心衰患者輸出量增多，腎血流量和濾過(guò)率增加，尿增加。〔2〕直接抑制腎小管Na+—K+—ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的再吸收，尿增加。1、對(duì)心電圖的影響〔1〕治療量時(shí)使T波壓低，甚至倒置，S-T段呈魚(yú)鉤狀，P-R延長(zhǎng)?！?〕中毒量：可引起各種心律失常。[正性肌力作用機(jī)制]抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+—K+—ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進(jìn)Na+—Ca2+效換，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑，心肌收縮力增強(qiáng)。[體內(nèi)過(guò)程]1、口服吸收生物利用度約60—80%，隨血流分布全身各組織濃度為腎>胰>肝>骨骼肌〉腦。2、原形腎排出60—90%，約7%膽道排出。T1/2為36小時(shí)。[臨床應(yīng)用]1、治療CHF是地高辛最正確適應(yīng)癥：對(duì)嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無(wú)效。2、心房顫抖：不能使房顫停止，主要是保護(hù)心室免受過(guò)多沖動(dòng)的影響。3、心房撲動(dòng)：首先使房撲轉(zhuǎn)為房顫，繼而發(fā)揮治療房顫的作用。[不良反響]110

591、消化道病癥：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。2、神經(jīng)系統(tǒng)病癥：頭痛、眩暈、幻覺(jué)、視力下降，黃、綠視等。3、心臟毒性反響：各種類(lèi)型的心律失常。[中毒解救]1、停藥，可口服或IV滴注鉀，阻止強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶結(jié)合，阻止毒性開(kāi)展。2、快速性心律失常：〔1〕苯妥英鈉或利多卡因〔2〕地高辛抗體Fab片段。3、緩慢性心律失常：阿托品。[用法]1、0.25mg/日連6—7日達(dá)穩(wěn)定而有效濃度。改善病癥，降低再入院率，減少CHF惡化所致的病死率及住院率。對(duì)總死亡率無(wú)影響。2、與利尿藥，ACE抑制藥合用使CHF穩(wěn)定。洋地黃毒苷作用、用途，不良反響防治與地高辛相同。為口服藥，需先用全效量，再用維持量給藥，現(xiàn)少用。去乙酰毛花苷〔西地蘭〕、毒毛花苷K作用、用途、不良反響同地高辛。作用快，僅iv給藥，用于治療CHF的危急病癥的治療。需先用全效量，再用維持量給藥法。第三節(jié)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。[作用機(jī)制]1、抑制AngI轉(zhuǎn)化酶活性，使AngII量降低。2、抑制緩激肽〔BK〕的降解，使血中BK含量增高，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超極化因子和PGI2的生成發(fā)揮作用。3、直接或間接降低NA、加壓素、ET1的含量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性和細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。4、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響〔1〕降低全身血管阻力，增加心排出量，增加腎血流量?！?〕降低室壁張力，改善心舒張功能。5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。[逆轉(zhuǎn)肥厚重構(gòu)的機(jī)制]1、AngII的促生長(zhǎng)作用110

601、AngII快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用于。2、ACE抑制藥減少AngII的形成，在防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚，在CHF治療中取得較好的效果。[臨床應(yīng)用]治療CHF療效突出，應(yīng)無(wú)限期終生用藥。不僅可緩解病癥，改善血流動(dòng)力學(xué)，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，而且逆轉(zhuǎn)心室肥厚，降低病死率。二、血管緊張素II受體〔AT1〕拮抗藥氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦特點(diǎn)應(yīng)用1、直接阻斷血管緊張素II〔AngII〕與其受體的結(jié)合→發(fā)揮拮抗。作用：〔1〕拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII。〔2〕拮抗對(duì)非ACE途徑產(chǎn)生的AngII?！?〕拮抗AngII的促生長(zhǎng)作2、用途似ACE抑制藥。第四節(jié)利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米作用及應(yīng)用1、促進(jìn)Na+、水排泄，減少血容量，降低心臟前后負(fù)荷，消除水腫。2、對(duì)輕度CHF單用效果良好，高血壓+心衰患者，首選。3、僅用于水鈉潴留患者，不必長(zhǎng)期應(yīng)用，影響離子平衡，補(bǔ)K+。第五節(jié)其他治療CHF藥一、β受體阻斷藥，美托洛爾及卡維洛爾由禁忌癥到適應(yīng)癥，可能成為治療CHF的第一線治療藥物，早期應(yīng)用，對(duì)改善預(yù)后有價(jià)值。[作用及機(jī)理]1、抑制交感神經(jīng)張力，阻斷兒茶酚胺對(duì)心臟的毒性；2、上調(diào)β1-R，恢復(fù)其對(duì)兒茶酚胺的敏感性。3、抑制RAAS，減輕心臟前后負(fù)荷。4、110

61減慢心率和減少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。[臨床應(yīng)用及注意]1、主用于擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF〔II-III級(jí)〕患者。2、顯效慢，從小劑量開(kāi)始，與其他抗CHF藥合并應(yīng)用。3、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩，左室功能減退，傳導(dǎo)阻滯，低血壓，哮喘者禁用或慎用。二、鈣拮抗藥1、短效鈣拮抗藥硝苯地平等使CHF惡化，增加病死率。主要因抑制心臟收縮和反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，不適用。2、長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平在治療時(shí)不伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，且可減低心肌肥厚，可用。三、非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥一、磷酸二酯酶抑制藥：氨力農(nóng)、米力農(nóng)、維司力農(nóng)特點(diǎn)及應(yīng)用1、作用機(jī)理抑制PDE活性→細(xì)胞內(nèi)cAMP↑→心肌收縮力增強(qiáng)和血管擴(kuò)張。2、iv給藥只用于頑固性心衰的短期治療。3、長(zhǎng)期用藥，病死率高。四、其他治療CHF的血管擴(kuò)張藥1、擴(kuò)張小V：硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯，主要擴(kuò)張靜脈降低心臟前負(fù)荷，略降心臟后負(fù)荷，選擇性擴(kuò)張心外膜冠狀血管，增加冠脈流量，促進(jìn)心臟收縮和舒張功能。主用于冠心病、肺內(nèi)壓高所致CHF患者。2、擴(kuò)張小A：肼屈嗪、降低心臟后負(fù)荷，增加心排出量，也能明顯增加腎血流量。主用于腎功能不良或不耐ACE抑制藥的CHF，明顯降低死亡率。3、擴(kuò)張小A、V：硝普鈉、哌唑嗪，降低心臟前后負(fù)荷的作用快，可快速控制危急CHF，iv給藥。第二十四章抗心絞痛藥心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血缺乏引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧綜合癥。其臨床表現(xiàn)為胸骨后部及心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，常放射至左上肢。一般將心絞痛分為以下3種類(lèi)型：①110

62穩(wěn)定型心絞痛，多在體力活動(dòng)時(shí)發(fā)病，其典型誘因是勞累或情緒沖動(dòng)。②不穩(wěn)定型心絞痛，包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛，可惡化導(dǎo)致心肌梗死或猝死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛。③變異型心絞痛，由冠狀動(dòng)脈痙攣所引起，常在夜間或休息時(shí)發(fā)生。心肌對(duì)氧的需求量增加以及冠狀動(dòng)脈供血缺乏，引起血氧供需失衡所導(dǎo)致的心肌暫時(shí)性缺血缺氧是心絞痛發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。第一節(jié)硝酸酯類(lèi)及亞硝酸酯類(lèi)硝酸甘油【藥理作用】硝酸甘油的根本作用是松弛平滑肌，以對(duì)血管平滑肌的作用最為明顯。1．對(duì)血管的作用能舒張全身靜脈和動(dòng)脈。2．對(duì)心臟的作用對(duì)心臟無(wú)明顯的直接作用。對(duì)正常人及無(wú)心臟功能衰竭的冠心病者，能使每搏及每分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快；劑量加大，可致降壓而引起反射性心率加快?！究剐慕g痛作用的機(jī)制】1．減少心肌耗氧量：硝酸甘油使容量血管擴(kuò)張，能降低前負(fù)荷，降低心室舒張末期壓力及容量。在較大劑量時(shí)也擴(kuò)張小動(dòng)脈而降低后負(fù)荷，從而降低室壁肌張力及心肌氧耗量。2．增加心肌供氧量：〔1〕硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管，此作用在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更為明顯，而對(duì)阻力血管的舒張作用較弱?！?〕硝酸甘油能使冠狀動(dòng)脈血流量重新分配。能增加心內(nèi)膜下區(qū)的血液的灌流量?！臼鎻堁艿淖饔脵C(jī)制】硝酸酯類(lèi)藥物作為前藥在平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中被生物降解產(chǎn)生NO，通過(guò)NO擬內(nèi)源性血管內(nèi)皮舒張因子而起作用。能激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，激活cGMP依賴性蛋白性激酶，降低胞漿中Ca2+濃度，促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌?！倔w內(nèi)過(guò)程】口服后受多方面的影響生物利用度僅8%，舌下含化的生物利用度為80%。硝酸甘油舌下含服可經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，2-5分鐘出現(xiàn)作用?！九R床應(yīng)用】1．對(duì)各類(lèi)型心絞痛均有效，110

632．對(duì)急性心肌梗死不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗死面積縮小，但應(yīng)限制用量，以免過(guò)度降壓而引起副作用。3．用于心衰的治療?！静涣挤错懠澳褪苄浴?．多數(shù)不良反響是其血管舒張作用所繼發(fā)。如：皮膚發(fā)紅、搏動(dòng)性頭痛、眼內(nèi)壓升高、體位性低血壓及暈厥。2．劑量大加重心絞痛發(fā)作。3．超劑量時(shí)還會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥。4．連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，停藥1-2周后，耐受性可消失。為克服耐受性可采取以下措施：調(diào)整給藥劑量，減少給藥頻率；采用最小劑量，以及間歇給藥方法；補(bǔ)充含硫基的藥物。第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥【藥理作用】1．普萘洛爾等β受體阻斷藥通過(guò)阻滯β受體，抑制心臟收縮，降低心肌耗氧量，而緩解心絞痛。2．能改善缺血區(qū)心肌的供血，非缺血區(qū)血管阻力相對(duì)增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的供血。3．能減慢心率，使舒張期延長(zhǎng)，從而冠脈的灌流時(shí)間延長(zhǎng)，更有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。4．能促進(jìn)氧自血紅蛋白的解離而增加全身組織包括心肌的供氧?！九R床應(yīng)用】1．治療穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)，對(duì)伴有高血壓或心率失常者更為適用。2．對(duì)心肌梗死也有效，能縮小梗死范圍。3．普萘洛爾不適用于變異型心絞痛，因阻滯冠脈β受體，α受體占優(yōu)勢(shì)，冠脈痙攣。第三節(jié)鈣拮抗藥【抗心絞痛作用】1．抑制Ca2+內(nèi)流，舒張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈流量。2．?dāng)U張外周血管減輕心臟負(fù)荷。110

643．抑制心肌收縮性，減慢心率，降低心肌耗氧量。4．可防止缺血心肌細(xì)胞鈣離子超負(fù)荷，防止心肌壞死。【臨床應(yīng)用】1．鈣拮抗藥對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣及變異型心絞痛最為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。但硝苯地平對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的治療有一定的局限性。2．鈣拮抗藥對(duì)急性心肌梗死能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，縮小梗死面積。第二十五章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理根底，其所致的冠心病是興旺國(guó)家的首要死亡原因。動(dòng)粥的發(fā)病與遺傳、飲食等因素有密切關(guān)系。第一節(jié)調(diào)血脂藥一.HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑他汀類(lèi)[藥理作用]抑制HMG-CoA復(fù)原酶，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，使肝內(nèi)膽固醇合成減少，繼之使LDL受體合成增加，使血漿中LDL、IDL攝入肝臟從而降低血漿LDL、IDL，VLDL也可降低。[臨床應(yīng)用]對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥，III型高脂蛋白血癥及糖尿病性、腎性高脂血癥均有效。[不良反響]輕，可使肝功能異常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉觸痛。拜斯亭事件：2001年8月8日，德國(guó)拜爾公司停止銷(xiāo)售拜斯亭〔西立伐他汀鈉〕，主要原因是美國(guó)FDA報(bào)道了31例被認(rèn)為與該藥有關(guān)的橫紋肌溶解癥導(dǎo)致用藥死亡的事件。橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞產(chǎn)生有害物質(zhì)而導(dǎo)致腎臟損害〔腎衰〕的一種疾病，臨床表現(xiàn)為尿色異?！埠谏?、紅色〕，病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和疲勞等病癥，個(gè)別人出現(xiàn)癲癇發(fā)作。二．膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂考來(lái)烯胺〔消膽胺〕、考來(lái)替泊〔降膽寧〕[藥理作用]口服不吸收，在腸道中與膽汁酸絡(luò)合，阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，使肝細(xì)胞LDL數(shù)量增加，促使LDL向肝轉(zhuǎn)移而降低血漿LDL和TC。本類(lèi)藥物也抑制膽固醇吸收。[臨床應(yīng)用]臨床用于IIa型高脂血癥，對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效。[不良反響]惡心、腹脹、便秘110

65三．煙酸廣譜調(diào)血脂藥[藥理作用]1.使VLDL，LDL，TG下降。可能與抑制脂肪組織中脂肪分解有關(guān)。2.可抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，升高HDL。[臨床應(yīng)用]對(duì)II、III、IV、V型高脂血癥均有效。也可用于心肌堵塞。[不良反響]潮紅、瘙癢為突出不良反響。四．苯氧酸類(lèi)氯苯丁酯〔安妥明〕因不良反響多已不用，現(xiàn)用吉非貝齊〔諾衡〕、苯扎貝特〔必降脂〕、非諾貝特〔力平脂〕及環(huán)丙貝特等。[藥理作用]1口服后明顯降低血漿TG、VLDL、LDL，升高HDL，增加脂蛋白脂酶活性。2．刺激apoA-1合成，抗血小板聚集。[臨床應(yīng)用]IIb、III、IV型高脂血癥，尤家族性III型高脂血癥。第二節(jié)抗氧化劑氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷，氧化型LDL〔ox-LDL〕是引起動(dòng)脈粥樣硬化的因素之一。氧化型LDL可吸引單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙形成Mφ細(xì)胞，Mφ細(xì)胞外表有ox-LDL受體，可識(shí)別并攝取ox-LDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，進(jìn)而形成脂質(zhì)條紋和脂質(zhì)斑塊?？寡趸幙勺柚筼x-LDL形成，有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。除維生素C、維生素E外，普羅布考〔丙丁酚〕也為抗氧化藥，本品原為降血脂藥，因也使HDL下降而被棄之。[藥理作用]1.降低TC、LDL-C、HDL-C2.抗氧化，能阻止ox-LDL形成。[臨床應(yīng)用]各種類(lèi)型的高膽固醇血癥第三節(jié)多烯脂肪酸亞麻酸、二十碳五烯酸〔EPA〕、二十二碳六烯酸〔DHA〕，如多烯康膠丸等魚(yú)油制劑。[藥理作用]1.可使血漿TG、VLDL、TC、LDL降低，HDL有所上升。2.抑制血小板聚集、降低血液粘度，增加紅細(xì)胞變形能力補(bǔ)充：抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物開(kāi)展的新趨勢(shì)1．作用于RAAS的藥物：ACEI，AT1-R拮抗劑2．鈣拮抗劑3．NO的供體4．內(nèi)皮素受體拮抗劑110

66第二十六章抗高血壓藥概述1.高血壓?。撼扇薉BP＞90mmHg,SBP＞140mmHg2.分類(lèi):原發(fā)性高血壓/繼發(fā)性高血壓⑴遺傳學(xué)說(shuō)⑵交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮⑶RAAS系統(tǒng)⑷鈉與高血壓（1）非藥物治療①合理膳食：限鈉、限酒、多食蔬菜、水果，少食脂肪②減輕體重③運(yùn)動(dòng)〔2〕藥物治療①利尿降壓藥；②ACEI及AT1受體阻斷藥③鈣拮抗劑④β受體阻斷藥⑤交感神經(jīng)抑制藥(包括中樞性抗高血壓藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥,抗NA能神經(jīng)末梢藥,腎上腺素受體阻斷藥等)⑥擴(kuò)血管藥(包括直接擴(kuò)血管藥,鉀通道開(kāi)放藥)第一節(jié)常用抗高血壓藥一.利尿降壓藥常用噻嗪類(lèi)具有降壓作用可靠，耐受性良好的特點(diǎn)。[藥理作用]2.降壓：初期：利尿排鈉使血容量下降；長(zhǎng)期：使體內(nèi)輕度缺Na+,Na+-Ca2+交換ˉ,血管壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量ˉ,血管平滑肌舒張,且對(duì)縮血管物質(zhì)的反響性ˉ。[臨床應(yīng)用]根底降壓藥一線藥物單用治療輕度高血壓，常與其它降壓藥合用以治療中、重度高血壓。[不良反響]電解質(zhì)、脂質(zhì)代謝紊亂，如低Na+、K+，高脂，降低糖耐量110

67二．ACEI及AT1阻斷藥㈠ACEI是當(dāng)前評(píng)價(jià)最高的降壓藥，也用于慢性心功能不全。國(guó)內(nèi)常用卡托普利〔開(kāi)博通〕、依那普利等[藥理作用]1.擴(kuò)張血管，降低血壓2.逆轉(zhuǎn)肥厚的心室，抑制血管平滑肌細(xì)胞肥大增生[作用機(jī)制]1.抑制ACE，抑制循環(huán)中RAAS及局部組織中RAAS2.減少緩激肽〔BK〕的降解從而激發(fā)NO釋放和前列腺素合成。[降壓特點(diǎn)]1.適用于各型高血壓，降壓而不伴反射性心率加快2.長(zhǎng)期應(yīng)用不引起電解質(zhì)、脂代謝障礙4.能改善生活質(zhì)量，降低病死率。[臨床應(yīng)用]單用或合用其它降壓藥，治療輕、中、重高血壓及腎性高血壓。[不良反響]較少，最常見(jiàn)：刺激性干咳，發(fā)生率10%-20%；最嚴(yán)重：血管神經(jīng)性水腫。孕婦、腎動(dòng)脈狹窄、高血鉀患者禁用。㈡AT1阻斷藥洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦[藥理作用]選擇性阻斷AT1-R，抑制AngII的效應(yīng)，還能逆轉(zhuǎn)肥大的心室細(xì)胞。與ACEI相比：1.作用選擇性更強(qiáng)，不影響B(tài)K的降解，無(wú)干咳反響。II的拮抗作用更完全，可阻斷非ACE途徑產(chǎn)生的AngII的效應(yīng)。三．β受體阻斷藥平安、價(jià)廉、有效[藥理作用]降壓作用可靠、持久、緩和，伴心率減慢,降低心肌耗氧量。[降壓機(jī)制]與β受體阻斷作用密切相關(guān)。1．減少心輸出量：阻斷心臟β-R2．抑制腎素分泌：阻斷腎臟β-R。3．降低外周交感神經(jīng)活性：阻斷NA能神經(jīng)突觸前膜的β2-R，抑制其正反響作用，減少去甲腎上腺素分泌4．降壓作用：阻斷中樞β-R，抑制交感中樞活性。1．增加PGI2的合成及改變壓力感受器的敏感性。110

68[臨床應(yīng)用]輕、中度高血壓，伴高腎素性、心絞痛、腦血管病、快速性心律失常者尤佳。四．鈣拮抗藥〔CCB〕二氫吡啶類(lèi)[藥理作用]阻滯Ca2+通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收縮力使血壓下降。特點(diǎn)：降壓而不影響重要器官血液流量，不影響脂質(zhì)和糖代謝為其突出優(yōu)點(diǎn)。[臨床應(yīng)用]單用或與利尿藥，β受體阻斷藥合用治療輕、中、重高血壓。五．α1-R阻滯劑1．哌唑嗪[藥理作用]降壓，中等，主要舒張小動(dòng)脈及小靜脈，降低外周阻力而降壓。優(yōu)點(diǎn)：不影響腎血流量，無(wú)α2-R阻斷作用，不引起反射性心率加快。[臨床應(yīng)用]中度高血壓及并發(fā)腎功能不良者。[不良反響]首劑效應(yīng)減半，睡前服2．特拉唑嗪：可用于前列腺肥大的治療3.烏拉地爾：新型選擇性α1-R阻斷藥以上五類(lèi)為一線抗高血壓藥物。第二節(jié)其他抗高血壓藥一．交感神經(jīng)抑制藥㈠中樞性抗高血壓藥1．可樂(lè)定[作用]1.降壓：中等偏強(qiáng)[降壓機(jī)制]復(fù)雜1.選擇性激活延髓腹外側(cè)核吻嘴端的I1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而降壓，而其α2-R興奮作用與其鎮(zhèn)靜作用有關(guān)2.其降壓機(jī)制涉及內(nèi)源性阿片肽釋放，且可樂(lè)定有鎮(zhèn)痛作用。3．沖動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2-R及其相鄰的咪唑啉受體，負(fù)反響性減少NA的釋放。[臨床應(yīng)用]1．用于中度高血壓。特別適用于高血壓伴與有胃潰瘍的病人。110

692．也可用于嗎啡類(lèi)麻醉藥品戒毒藥[不良反響]較多，如口干、嗜睡、鼻塞、陽(yáng)痿、反跳等，已少應(yīng)用。[作用特點(diǎn)]〔1〕降壓作用中等偏強(qiáng)〔2〕降壓同時(shí)不減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，特適用于伴腎功能不良的高血壓患者。3.莫索尼定〔第二代〕特點(diǎn)：選擇性強(qiáng)，對(duì)α2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反響少。㈡神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明，米噻吩作用過(guò)于廣泛，副作用多，已少用。㈢抗NA神經(jīng)末梢藥現(xiàn)已少用[降壓機(jī)理]與囊胞膜結(jié)合后〔1〕抑制NA重?cái)z取〔2〕抑制NA合成〔3〕囊胞膜結(jié)構(gòu)被破壞致使NA外漏[降壓特點(diǎn)]作用緩慢、溫和、持久。[臨床應(yīng)用]輕度高血用壓2.胍乙啶[降壓機(jī)理]抑制膨體膜減少去甲釋放[降壓特點(diǎn)]降壓作用快，作用強(qiáng)[臨床應(yīng)用]用于重度高血壓㈣.腎上腺素受體阻斷藥1.α1-R阻斷藥哌唑嗪2.α、β受體阻斷劑拉貝洛爾降壓作用溫和，用藥后不引起心率加快。用于各型高血壓，也可靜脈注射用于高血壓危象。不良反響小。二．血管擴(kuò)張藥㈠直接舒張血管藥[藥理作用]直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用較強(qiáng)，主要用于中、重度高血壓。110

70[缺點(diǎn)]〔1〕久用可使腎素活性增高?！?〕因降壓而反射性引起交感興奮可使心率加快，心收縮力加強(qiáng)，增強(qiáng)心肌耗氧量。常與利尿藥，β阻斷藥合用以消除以上不良反響。1.肼屈嗪口服吸收良好，擴(kuò)張小動(dòng)脈。很少單用，可引起心悸、水鈉潴留、全身性紅斑性狼瘡樣綜合征。2.硝普鈉靜脈給藥,作用快而短暫。[作用]通過(guò)釋放NO舒張小動(dòng)脈和小靜脈，降壓迅速。[用途]高血壓危象，難治性心衰。本品性質(zhì)不穩(wěn)定，避光，用前新鮮配制。㈡鉀通道開(kāi)放劑[作用機(jī)制]使細(xì)胞內(nèi)Ca2+ˉ，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓下降。+通道開(kāi)放，K+外流，細(xì)胞膜超級(jí)化，使電壓依賴的Ca2+通道難以激活，Ca2+內(nèi)流ˉ+-Ca2+交換使細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流2+庫(kù)中的Ca2+釋放減少2.米諾地爾強(qiáng)，用于重度高血壓。有多毛癥不良反響，但可治療脫發(fā)。3.二氮嗪強(qiáng)效速效，主要以靜脈給藥用于高血壓危象和高血壓腦病。㈢其他擴(kuò)血管藥吲達(dá)帕胺酮色林第三節(jié)抗高血壓藥物應(yīng)用原那么一．根據(jù)高血壓程度選藥：輕度：非藥物治療〔體育活動(dòng)、控制體重、低鹽低脂飲食〕，無(wú)效時(shí)，首選利尿藥中度：輕度根底上加用或單用其他藥物，如β-R阻斷劑，鈣拮抗劑，ACEI等重度：上述根底上，改用或加用胍乙啶，米諾地爾等。高血壓危象、腦?。篿v給藥，如硝普鈉合并竇性心動(dòng)過(guò)速者：宜用β-R阻斷藥合并消化性潰瘍者：宜用可樂(lè)定，禁用利血平伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴合并心衰者：宜用氫氯噻嗪，硝苯地平，ACEI等。110

71合并腎功能不良者：宜用ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪合并支氣管哮喘者：不用β-R阻斷藥合并痛風(fēng)、糖尿病者：不用噻嗪類(lèi)利尿藥。三.采用個(gè)體化治療方案：第二十七章利尿藥與脫水藥一.高效利尿藥呋塞米〔furosemide,速尿〕，利尿酸，布美他尼[作用部位]髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部。[作用機(jī)制]特異性的與Cl－競(jìng)爭(zhēng)K+-Na+-2Cl－共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的Cl－結(jié)合位點(diǎn)，抑制NaCl的重吸收。[藥理作用]1.利尿尿量增加，Cl－、K+、Na+、Mg、Ca2+排泄增加。2.擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量。3.擴(kuò)張小動(dòng)脈，可能與促進(jìn)前列腺素合成有關(guān)。[體內(nèi)過(guò)程]經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制分泌，隨尿排泄。[臨床應(yīng)用]1.嚴(yán)重水腫，經(jīng)其他治療無(wú)效時(shí)，可選用高效利尿藥。2.急性肺水腫和腦水腫⑴　利尿→血容量減少→回心血量減少→心臟前負(fù)荷降低。⑵　擴(kuò)張小動(dòng)脈→心臟后負(fù)荷降低。⑶　擴(kuò)張肺血管→肺滲出減少→肺淤血減輕。[不良反響]1.水、電解質(zhì)紊亂常為過(guò)度利尿引起。2.耳毒性可能與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細(xì)胞有關(guān)，呈劑量依賴性。利尿酸最甚，故少用。3.高尿酸血癥與尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸分泌機(jī)制，使尿酸排泄減少。二.中效利尿藥：氫氯噻嗪〔hydrochlorothiazide〕，氯噻嗪[作用部位]髓袢升支粗段皮質(zhì)部及遠(yuǎn)曲小管近端。[作用機(jī)制]同速尿。[藥理作用]1.利尿尿量增加，Cl－、K+、Na+排泄增加，但Ca2+排泄減少，因可提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)Ca2+的重吸收，故可治療特發(fā)性高尿鈣癥伴尿結(jié)石。2.抗尿崩癥110

72⑴抑制PDE→細(xì)胞內(nèi)cAMP增加→遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性增加。?、婆懦鲈黾印獫{晶體滲透壓降低→口渴感減輕→飲水減少→尿量減少故氫氯噻嗪的抗尿崩癥作用是在用藥兩天排除大量NaCl后開(kāi)始出現(xiàn)的。3.抗高血壓詳見(jiàn)26章[體內(nèi)過(guò)程]同速尿[臨床應(yīng)用]1.水腫為輕度心性水腫的首選藥。2.高血壓3.尿崩癥、特發(fā)性高尿鈣癥伴尿結(jié)石等。[不良反響]1.水、電解質(zhì)紊亂2.潴留現(xiàn)象高鈣血癥、高尿酸血癥等，痛風(fēng)者慎用。3.高血糖及高血脂。三.低效利尿藥：螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶[作用部位]遠(yuǎn)曲小管及集合管。[作用機(jī)制]螺內(nèi)酯：競(jìng)爭(zhēng)性醛固酮拮抗劑，競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，抑制Na+-K+交換，保K+排Na+利尿。氨苯蝶啶：直接抑制Na+-K+交換。[臨床應(yīng)用]1.與高、中效利尿藥合用，防止低血鉀。2.肝性、腎性水腫常伴有繼發(fā)性醛固酮增多。四.脫水藥甘露醇、山梨醇、葡萄糖〔50%〕、尿素[特點(diǎn)]：①靜脈注射后不易通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入組織②易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)③不易被腎小管再吸收④在體內(nèi)不被代謝[臨床應(yīng)用]：1.腦水腫—首選甘露醇[不良反響]：血容迅速增加，慢性心功不全者慎用。第二十八章作用于血液及造血器官的藥物110

73第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥是一類(lèi)干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的治療。[結(jié)構(gòu)特點(diǎn)]帶大量陰電荷，呈強(qiáng)酸性.[作用]1.抗凝l機(jī)制：加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ〔ATⅢ〕的抗凝活性，加速Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的滅活。l特點(diǎn)：①口服無(wú)效，靜脈、皮下給藥②體內(nèi)、體外均有效③作用迅速?gòu)?qiáng)大④分子長(zhǎng)短影響抗凝活性2.其他降脂、抗炎等[臨床應(yīng)用]1.血栓栓塞性疾病2.DIC早期3.體外抗凝[不良反響]1.自發(fā)性出血魚(yú)精蛋白解救3.其他如骨質(zhì)疏松、過(guò)敏、早產(chǎn)等二.低分子肝素〔LMWHs〕特點(diǎn)：①抗Ⅹa＞Ⅱa，出血發(fā)生率＜肝素　　?、谂c血漿蛋白親和力低③t1/2長(zhǎng)，給藥次數(shù)少④較少與PF結(jié)合⑤促進(jìn)t-PA釋放，抗栓作用強(qiáng)⑥較少引起骨質(zhì)疏松三.水蛭素強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑四.香豆素類(lèi)〔口服抗凝藥〕華發(fā)林、雙香豆素、醋硝香豆素等110

74[藥理作用]　機(jī)制：拮抗VitK，影響Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa的合成特點(diǎn)：①口服有效②體內(nèi)有效、體外無(wú)效③起效慢，作用時(shí)間長(zhǎng)④血漿蛋白結(jié)合率高[應(yīng)用]同肝素[不良反響]：出血，VitK解救[藥物間相互作用]第二節(jié)抗血小板藥一.阿司匹林環(huán)氧酶抑制劑小劑量時(shí)抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少，但不抑制血管內(nèi)皮中的環(huán)氧酶，故不影響PGI2的合成，因此產(chǎn)生抗血小板、擴(kuò)血管的作用。但大劑量時(shí)亦可抑制PGI2的合成，故增大劑量，抗血小板作用減弱，不良反響增加。二.噻氯匹啶抑制各種原因引起的血小板聚集，強(qiáng)效、廣譜。機(jī)制：干擾血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合三.雙密達(dá)莫)四.前列環(huán)素PGI2)五.血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗第三節(jié)纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥能使纖溶酶原斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥110

75，用于治療急性血栓栓塞性疾病，如急性心梗、腦梗的溶栓治療。鏈激酶〔SK〕[機(jī)制]：與纖溶酶原結(jié)合形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解血栓。[不良反響]：1.出血2.過(guò)敏尿激酶〔urokinase,UK〕[機(jī)制]：直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶。過(guò)敏反響發(fā)生率＜鏈激酶組織型纖溶酶原激活物〔t-PA〕優(yōu)點(diǎn)：對(duì)血栓部位有選擇性，出血發(fā)生率相對(duì)較少。阿尼普酶又稱茴?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物特點(diǎn)：茴?；Ｗo(hù)活性部位脫茴?！У谒墓?jié)促凝血藥一.維生素K[藥理作用]作為羧化酶的輔酶參與凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa的合成。[應(yīng)用]VitK缺乏所致出血二.抗纖維蛋白溶解劑(antifibrinolysin)氨甲苯酸〔PAMBA〕、氨甲環(huán)酸〔AMCHA〕機(jī)制：1.對(duì)抗纖溶酶原激活因子2.抑制纖溶酶活性〔高濃度〕第五節(jié)抗貧血藥貧血的總的治療原那么為缺什么補(bǔ)什么，如給缺鐵性貧血患者補(bǔ)充鐵劑，巨幼紅細(xì)胞性貧血那么補(bǔ)充葉酸和VitB12。一.鐵劑硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、右旋糖酐鐵※影響鐵吸收的因素：110

76促進(jìn)因素：胃酸、VitC、果糖、半胱氨酸等阻礙因素：高磷、高鈣、鞣酸〔可使鐵沉淀〕、四環(huán)素〔與鐵絡(luò)合〕[不良反響]：1.刺激性大2.鐵中毒去鐵胺解救VitB12葉酸首先被復(fù)原和甲基化成5-甲基四氫葉酸，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作為甲基供給體使VitB12轉(zhuǎn)成甲基B12，自身變?yōu)樗臍淙~酸，作為一碳單位的載體，參與多種生化代謝。當(dāng)葉酸及VitB12缺乏時(shí)，那么出現(xiàn)代謝障礙，其中，最明顯的是dTMP合成受阻，導(dǎo)致DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。VitB12缺乏會(huì)影響正常神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成，出現(xiàn)神經(jīng)病癥。VitB12的吸收需內(nèi)因子的參與，故萎縮性胃炎所致內(nèi)因子缺乏可影響其吸收，引起惡性貧血，須注射VitB12。另外，對(duì)應(yīng)用葉酸對(duì)抗劑所致貧血，需用甲酰四氫葉酸鈣。第六節(jié)造血生長(zhǎng)因子一.紅細(xì)胞生成素(EPO)是由腎臟近曲小管管周細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，肝臟也能少量合成。[作用]：與紅系干細(xì)胞外表的受體相結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)磷酸化及濃度增加，使其增生和成熟，并促使網(wǎng)織細(xì)胞從骨髓中釋出。[最正確適應(yīng)證]：慢性腎病引起的貧血。嚴(yán)重再生障礙性貧血或骨髓發(fā)育不良病人，對(duì)藥物反響極差。二.粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)非格司亭血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成的糖蛋白。[作用]：主要刺激粒細(xì)胞集落形成單位，能促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋出；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化及吞噬功能。對(duì)巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞影響很小。[應(yīng)用]：自體骨髓移植及腫瘤化療后嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏癥，對(duì)先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥也有效。三.粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔GM-CSF)沙格司亭作用于多向干細(xì)胞和多向組細(xì)胞等細(xì)胞分化較原始部位。110

77[應(yīng)用]：骨髓移植、腫瘤化療、某些骨髓造血不良、再生障礙性貧血或艾滋病有關(guān)粒細(xì)胞缺乏癥。第七節(jié)血容量擴(kuò)充劑一.右旋糖酐中、低、小分子量右旋糖酐作用：1.擴(kuò)充血容，維持血壓。2.低、小分子量右旋糖酐可抑制血小板和紅細(xì)胞聚集，降低血液粘滯性，改善微循環(huán)。應(yīng)用：1.低血容量性休克2.低、小分子量右旋糖酐也用于血栓形成性疾病。第二十九章組胺受體阻斷藥第一節(jié)H1受體阻斷藥苯海拉明、異丙嗪〔非那根〕、曲吡那敏等1受體效應(yīng)2.中樞作用：鎮(zhèn)靜、嗜睡、抗暈、鎮(zhèn)吐3.其他抗乙酰膽堿、局麻作用和奎尼丁樣作用。[不良反響]：鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等第二節(jié)H2受體阻斷藥西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁[作用]：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體，抑制組胺及其他原因引起的胃酸分泌。其中，法莫替丁作用最強(qiáng)。[應(yīng)用]:[不良反響]：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁長(zhǎng)期使用耐受良好。第三十章作用于呼吸系統(tǒng)的藥物第一節(jié)平喘藥一.腎上腺素受體沖動(dòng)藥腎上腺素、麻黃堿、異丙腎上腺素β受體→cAMP→平滑肌松弛[不良反響]：沖動(dòng)β1受體→心率增快、心悸、肌肉震顫等110

78※β2受體沖動(dòng)劑：沙丁胺醇、克倫特羅、特布他林等吸入給藥幾無(wú)心血管系統(tǒng)不良反響二.茶堿可松弛平滑肌，興奮心肌，興奮中樞，并有利尿作用。對(duì)急慢性哮喘均有效。機(jī)制：1.抑制PDE→cAMP↑三.M膽堿受體阻斷藥異丙基阿托品主要用于喘息型慢性支氣管炎。四.腎上腺皮質(zhì)激素為目前治療哮喘最有效的抗炎藥物，是哮喘急性發(fā)作和哮喘持續(xù)狀態(tài)的重要搶救藥物〔靜脈用藥〕。倍氯米松1.吸入給藥，局部抗炎作用強(qiáng)，全身不良反響小。2.長(zhǎng)期吸入給藥治療中重度哮喘。3.起效慢，不用于急性發(fā)作的搶救。4.長(zhǎng)期使用，可發(fā)生口腔霉菌感染。宜多漱口。色甘酸鈉、奈多羅米作用：1.抑制肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏型介質(zhì)2.逆轉(zhuǎn)白細(xì)胞功能改變。應(yīng)用：預(yù)防哮喘發(fā)作如白三烯受體拮抗劑：扎魯司特第一節(jié)鎮(zhèn)咳藥中樞性鎮(zhèn)咳藥：1.可待因：臨床用于劇烈的刺激性干咳，也用于中等強(qiáng)度的疼痛。2.右美沙芬：無(wú)成癮性、無(wú)鎮(zhèn)痛作用。3.噴托維林〔咳必清〕：同時(shí)有阿托品樣作用和局麻作用，用于上呼吸道感染引起的急性咳嗽。110

79中樞、外周性鎮(zhèn)咳藥：外周鎮(zhèn)咳藥：苯佐那酯：1.第三節(jié)祛痰藥一.氯化銨:口服對(duì)胃黏膜產(chǎn)生局部刺激作用，反射性的引起呼吸道腺體的分泌，使痰液變稀，易于排出。二.乙酰半胱氨酸:使痰液中粘蛋白肽鏈斷裂，降低痰的粘滯性。霧化吸入治療粘稠痰堵塞氣道，呼吸困難者。三.溴已新:裂解粘痰中的粘多糖。第三十一章作用于消化系統(tǒng)的藥物第一節(jié)抗消化性潰瘍藥大體可分三大類(lèi)：一.中和胃酸及抑制胃酸分泌藥1.抗酸藥：弱堿性物質(zhì)中和胃酸如氫氧化鎂、三硅酸鎂、氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉2.H2受體阻斷藥詳見(jiàn)第二十九章3.胃壁細(xì)胞H+泵抑制藥奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等[作用]：酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇位撬岷蛠喕酋０罚笳卟豢赡娴囊种艸+功能，直至新的酶合成?？墒刮杆岱置诹拷档?5%以上，但不影響胃蛋白酶和內(nèi)因子分泌。[應(yīng)用]：1.胃、十二指腸潰瘍2.卓-艾〔Zollinger-Ellison不良反響：長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，可致胃內(nèi)細(xì)菌滋長(zhǎng)。M膽堿受體阻斷藥：哌倫西平胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺二.黏膜保護(hù)藥前列腺素衍生物：米索前列醇：110

80對(duì)阿司匹林類(lèi)藥物引起的消化性潰瘍有特效。因可引起子宮收縮，孕婦禁用。硫糖鋁枸櫞酸鉍鉀[作用機(jī)制]：1.胃液pH條件下能形成膠體沉著于潰瘍面，形成保護(hù)屏障。2.與胃蛋白酶結(jié)合而降低其活性。牛奶、抗酸藥干擾其作用臨床常以阿莫仙、四環(huán)素、呋喃唑酮、甲紅霉素、甲硝唑等2~3種合用。第二節(jié)助消化藥多為消化液中成分或促進(jìn)消化液分泌的藥物。如稀鹽酸、胃蛋白酶、胰酶、乳酶生等。第三節(jié)止吐藥一.5-HT3受體阻斷藥昂丹司瓊〔樞復(fù)寧〕、格拉司瓊、多拉司瓊等[作用]：選擇性阻斷中樞及迷走神經(jīng)傳入纖維5-HT3受體，產(chǎn)生強(qiáng)大止吐作用。[應(yīng)用]：對(duì)抗腫瘤藥引起的嘔吐效果好。但對(duì)暈動(dòng)病及多巴胺沖動(dòng)劑去水嗎啡引起的嘔吐無(wú)效。二.多巴胺受體阻斷藥甲氧氯普胺〔胃復(fù)安〕阻斷CTZ及胃腸平滑肌的D2受體。[作用]：各種原因所致嘔吐。[不良反響]：錐體外系反響、高泌乳素血癥。多潘立酮〔嗎丁林〕、西沙必利[作用]：阻斷胃腸多巴胺受體，加強(qiáng)腸蠕動(dòng)。[不良反響]：不易透過(guò)血腦屏障，不良反響較輕。第四節(jié)瀉藥一.容積性瀉藥：在腸道內(nèi)難吸收硫酸鎂、硫酸鈉、乳果糖、食物纖維素110

81二.接觸性瀉藥:刺激腸黏膜，阻止水和電解質(zhì)的吸收。比沙可啶(bisacodyl)、蒽醌類(lèi)〔如大黃、番瀉葉、蘆薈〕三.潤(rùn)滑性瀉藥：局部潤(rùn)滑并軟化大便液體石蠟、甘油第五節(jié)止瀉藥一.阿片制劑第六節(jié)利膽藥促進(jìn)膽汁分泌或促進(jìn)膽囊排空的藥物。去氫膽酸、熊去氧膽酸第34章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物腎上腺皮質(zhì)激素是由腎上皮質(zhì)分泌的一類(lèi)激素，包括鹽皮質(zhì)激素〔MCS〕、糖皮質(zhì)激素〔GCS〕和性激素〔SH〕三類(lèi)。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素〔GCS〕GCS在劑量和濃度不同時(shí)產(chǎn)生的作用不同；不僅有量的差異，而且有質(zhì)的差異。小劑量或生理水平時(shí)，主要產(chǎn)生生理作用，大劑量或高濃度超生理水平時(shí)，那么產(chǎn)生藥理作用。[生理作用]1、糖代謝：促進(jìn)糖原異生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和無(wú)氧酵解，而使血糖來(lái)路增加，去路減少，升高血糖。2、蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白分解，抑制其合成，形成負(fù)氮平衡。GCS可提高蛋白分解酶的活性，促進(jìn)多種組織〔淋巴、肌肉、皮膚、骨、結(jié)締組織等〕中蛋白質(zhì)分解，并使滯留在肝中的氨基酸轉(zhuǎn)化為糖和糖原而減少蛋白質(zhì)合成。3、促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、頸和軀干部。4、水鹽代謝：有弱的MCS樣作用，保鈉排鉀。引起低血鈣，也能增加腎小球?yàn)V過(guò)率和拮抗ADH的利尿作用。110

82[藥理作用]大劑量或高濃度時(shí)產(chǎn)生如下藥理作用作用。1、抗炎作用：GCS有快速、強(qiáng)大而非特異性的抗炎作用。對(duì)各種炎癥均有效。在炎癥初期，GCS抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕滲出和水腫，又抑制白血細(xì)胞的浸潤(rùn)和吞噬，而減輕炎癥病癥。在炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織的生成。而減輕疤痕和粘連等炎癥后遺癥。但須注意，必須同時(shí)應(yīng)用足量有效的抗菌藥物，以防炎癥擴(kuò)散和原有病情惡化。抗炎作用機(jī)制：GCS擴(kuò)散進(jìn)入胞漿內(nèi)，并與GR—Hsp結(jié)合。同時(shí)Hsp被別離。GCS和GR復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因啟動(dòng)子序列的GRE結(jié)，增加抗炎細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，與nGRE結(jié)合。抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄，而產(chǎn)生抗炎作用。1〕誘導(dǎo)抗炎因子的合成。〔1〕誘導(dǎo)脂皮素的合成，抑制PA2活性而減少PGs和LTs的生成?！?〕誘導(dǎo)ACE合成，促進(jìn)緩激肽降解和增加血管緊張素Ⅱ的生成?！?〕誘導(dǎo)炎癥蛋白質(zhì)的合成。而抑制白細(xì)胞炎癥蛋白酶的生成。〔4〕誘導(dǎo)IL-10的合成，而抑制Mφ分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致炎因子。2〕抑制炎性因子的合成?！?〕抑制ILs〔IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8〕及TNFα.GM-CSF的合成分泌。（2）抑制MΦ中NOS的活性而減少炎性因子NO的合成。（3）基因轉(zhuǎn)錄水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表達(dá)。3）誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的凋亡。4）收縮血管并抑制蛋白水解酶的釋放。5）抑制單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞和MΦ向炎癥部們的募集和吞噬功能。2、免疫抑制作用：GCS抑制MΦ對(duì)抗原的吞噬和處理；促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞和解體，促其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量；小劑量時(shí)主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量時(shí)抑制漿細(xì)胞和抗體生成而抑制體液免疫功能。3．抗休克作用：1)GCS可直接擴(kuò)張痙攣狀態(tài)的血管，又能降低血管對(duì)CA類(lèi)的敏感性，而改善微循環(huán)，改善或糾正休克。2)穩(wěn)定溶酶體膜而減少M(fèi)DF的生成，加強(qiáng)心肌收縮力。3)110

83抗毒作用，GCS本身為應(yīng)激激素，可大大提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受能力，而保護(hù)機(jī)體渡過(guò)危險(xiǎn)期而贏得搶救時(shí)間。但對(duì)細(xì)菌外毒素?zé)o效。4）解熱作用：GCS可直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其對(duì)致熱原的敏感性，又能穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)熱原的釋放，而對(duì)嚴(yán)重感染，如敗血癥、腦膜炎等具有良好退熱和改善病癥作用。4、其它作用1）與造血系統(tǒng)：GCS刺激骨髓造血功能。使紅細(xì)胞、Hb、血小板增多，能使中性白細(xì)胞數(shù)量增多，但卻抑制其功能。使單核，嗜酸性和嗜堿性細(xì)胞減少。對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者?？墒沽馨徒M織萎縮。減少淋巴細(xì)胞數(shù)。但對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能減退者。那么促進(jìn)淋巴組織增生而增加淋巴細(xì)胞數(shù)。2〕CNS:GCS興奮CNS。出現(xiàn)興奮、沖動(dòng)、失眠、欣快等，可誘發(fā)精神病和癲癇。3）消化系統(tǒng)：GCS促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可誘發(fā)或加重潰瘍病。[體內(nèi)過(guò)程]GCS口服注射均易吸收。藥物BPCR達(dá)90%，藥物在腫中代謝，主要為C4-5雙鍵復(fù)原為單鍵和C3酮基復(fù)原為羥基。而后與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合經(jīng)尿排泄。值得注意的是，可的松和潑尼松需在肝進(jìn)行氫化為氫化可的松和潑尼松龍〔氫化潑尼松〕前方能生效。故肝功低下時(shí)宜直接使用氫化可的松和氫化潑尼松。另外，肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速GCS的代謝而減弱其作用。[臨床應(yīng)用]1、替代療法：用于急慢性腎上腺皮質(zhì)功不全，垂體前葉功能減退和腎上腺次全切除術(shù)后的補(bǔ)充替代療法。2、嚴(yán)重急性感染或炎癥。1〕嚴(yán)重急性感染，對(duì)細(xì)菌性嚴(yán)重急性感染在應(yīng)用足量有效抗菌藥物的同時(shí)。配伍GCS，利用其抗炎、抗毒作用，可緩解病癥，幫助病人度過(guò)危險(xiǎn)期。對(duì)病毒性感染，一般不用GCS，水痘和帶狀皰疹患者用后可加劇。但對(duì)重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙腦患者用后可緩解病癥。2）防止炎癥后遺癥、對(duì)腦膜炎、心包炎、關(guān)節(jié)炎及燒傷等。用GCS后可減輕疤痕與粘連、減輕炎癥后遺癥。對(duì)虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、除上述作用外，尚可產(chǎn)生消炎止痛作用。3、自身免疫性和過(guò)敏性疾病110

841〕自身免疫性疾?。篏CS對(duì)風(fēng)濕熱，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫病均可緩解病癥。對(duì)器官移植術(shù)后應(yīng)用，可抑制排斥反響。2〕過(guò)敏性疾?。篏CS對(duì)蕁麻疹、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病均可緩解病癥。但不能根治。4、治療休克：對(duì)感染中毒性休克效果最好。其次為過(guò)敏性休克，對(duì)心原性休克和低血容量性休克也有效。5、血液系統(tǒng)疾病：對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病療效較好。對(duì)再障、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜等也能明顯緩解，但需長(zhǎng)期大劑量用藥。6、皮膚?。簩?duì)牛皮癬、濕疹、接觸性皮炎，可局部外用，但對(duì)天皰瘡和剝脫性皮炎等嚴(yán)重皮膚病那么需全身給藥。7、惡性腫瘤：惡性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。[不良反響]1、長(zhǎng)期大量應(yīng)引起的不良反響。1）皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征。滿月臉、水牛背、高血壓、多毛、糖尿、皮膚變薄等。為GCS使代謝紊亂所致。2）誘發(fā)或加重感染。3）誘發(fā)或加重潰瘍病。4）誘發(fā)高血壓和動(dòng)脈硬化。5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延緩。6〕誘發(fā)精神病和癲癇。2、停藥反響1）腎上腺皮質(zhì)萎縮或功能不全。當(dāng)久用GCS后，可致皮質(zhì)萎縮。突然停藥后，如遇到應(yīng)激狀態(tài)，可因體內(nèi)缺乏GCS而引發(fā)腎上腺危象發(fā)生。2）反跳現(xiàn)象。[禁忌證]一般說(shuō)來(lái)。以下為GCS的禁忌證。骨折、重度高血壓、活動(dòng)性潰瘍病、糖尿病、創(chuàng)傷、妊娠等。[用法和用量]1、大劑量突擊療法，用于急癥。如嚴(yán)重感染和休克。110

851、一般劑量長(zhǎng)期療法，用于自身免疫性、過(guò)敏性病。2、小劑量替代療法。3、隔日療法。第二節(jié)促皮質(zhì)素和皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素〔ACTH〕用于GCS停藥前后，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能的恢復(fù)。也用于垂體前葉—腎上腺皮質(zhì)功能的鑒別診斷。二、皮質(zhì)激素抑制藥。米托坦：選擇性破壞腎上腺皮質(zhì)束狀帶而減少GCS分泌，用于不能手術(shù)的皮質(zhì)癌及術(shù)后治療。美替拉酮：能抑制氫化可的松的生成。用于皮質(zhì)癌，氫可過(guò)多癥及垂體功能測(cè)試。第三節(jié)鹽皮質(zhì)激素〔MCS〕醛固酮和去氧皮質(zhì)酮：保鈉排鉀。主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。第三十五章甲狀腺激素第一節(jié)甲狀腺激素[甲狀腺激素的代謝和分泌調(diào)節(jié)]甲狀腺激素(TH)有T3、T4兩種。甲狀腺以碘為原料，經(jīng)攝碘、氧化和碘化、偶聯(lián)而生成T3和T4。TH的合成與釋放受血中TH水平的負(fù)反響調(diào)節(jié)。[TH作用]1.維生長(zhǎng)發(fā)育:主要促進(jìn)腦和長(zhǎng)骨的生長(zhǎng)發(fā)育。:增加耗氧，促進(jìn)產(chǎn)熱，提高根底代謝率。3.心血管與神經(jīng)系統(tǒng)：興奮心臟，增強(qiáng)血管對(duì)ＣＡ類(lèi)的敏感性，興奮中樞。[臨床應(yīng)用]1.呆小病:治療越早效果越好。2.粘液性水腫:3.單純性甲狀腺腫。第二節(jié)抗甲狀腺藥一.硫脲類(lèi)110

86硫脲類(lèi)包括硫氧嘧啶類(lèi)和咪唑類(lèi)。[作用與機(jī)制]本類(lèi)藥物抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶活性,抑制甲狀腺激素合成。丙硫氧嘧啶還抑制外周組織T4脫碘變?yōu)門(mén)3。硫脲類(lèi)還有抑制免疫球蛋白生成作用而對(duì)甲亢病因有一定治療作用。[臨床應(yīng)用]1.內(nèi)科甲亢常規(guī)治療。療程1－2年,半數(shù)可愈。2.甲亢術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前用本類(lèi)藥后可使腺體功能接近正常。利于手術(shù),減少出血。但需在術(shù)前兩周配伍大量碘應(yīng)用。3.甲狀腺危象的治療:以大劑量碘同時(shí)輔以硫脲類(lèi)。[不良反響]嚴(yán)重不良反響為粒細(xì)胞缺乏癥。發(fā)生率約0.3%－0.6%，但危害大。故用藥期間應(yīng)定期檢查血象。如發(fā)現(xiàn)患者喉痛、發(fā)熱，應(yīng)立即停藥,并進(jìn)行相應(yīng)檢查與治療。一.碘和碘化物[作用與應(yīng)用]1.小劑量碘可促進(jìn)TH合成與分泌。2.大劑量碘可直接抑制TH釋放而產(chǎn)生抗甲狀腺作用。小劑量時(shí)用于治療單純性甲狀腺腫,大劑量碘配伍硫脲類(lèi)用作甲亢術(shù)前準(zhǔn)備和治療甲狀腺危象。[不良反響]1.碘過(guò)敏反響。2.連續(xù)用藥超過(guò)兩周,誘發(fā)甲亢和甲狀腺腫大。并且碘化物可透過(guò)胎盤(pán)屏障，也可進(jìn)入乳汁，而影響胎兒和嬰兒。二.放射性碘[作用]I口服或iv后被甲狀腺攝取,放出β射線(99%)和γ射線(1%)。β射線可破壞增生的腺體組織,由于射程短(<2mm),故對(duì)周?chē)＝M織無(wú)明顯影響。明顯減少TH的合成與釋放。［應(yīng)用］110

87用于不宜手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)或?qū)α螂孱?lèi)無(wú)效或過(guò)敏的甲亢治療，由于γ射線也可被甲狀腺攝取。故I也可用于甲狀腺功能的鑒別診斷。四.β受體阻斷藥本類(lèi)藥物可通過(guò)阻斷β受體而抑制心臟興奮性，降低根底代謝率，也能抑制T4在外周組織中脫碘變?yōu)門(mén)3。主要用于對(duì)其它療法無(wú)效的甲亢或與硫脲類(lèi)配伍應(yīng)用。第三十六章胰島素及口服降糖藥第一節(jié)胰島素[作用]1.糖代謝:促進(jìn)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，氧化利用,抑制糖原分解而降低血糖。2.脂肪代謝:促進(jìn)脂肪合成，抑制分解。3.蛋白質(zhì)代謝:促進(jìn)蛋白合成，抑制分解。[應(yīng)用]1.Ⅰ型糖尿病人的維持治療用藥。2.Ⅱ型糖尿病經(jīng)飲食控制和口服降糖藥無(wú)效者。3.糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒或糖尿病昏迷時(shí)。4.糖尿病人處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)(如合并感染、高熱、消耗性疾病、妊娠、創(chuàng)傷、手術(shù)等)。[不良反響]1.過(guò)敏反響。2.低血糖反響。3.胰島素耐受性(急性耐受和慢性耐受)。第二節(jié)口服降糖藥一.磺酰脲類(lèi)[作用與機(jī)制]口服有效。但降糖作用均弱于胰島素。主要是通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素而降糖,另外,也能抑制胰高血糖素的分泌，增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。氯磺丙脲尚有抗利尿作用。本類(lèi)藥物中大局部經(jīng)腎排泄,唯格列喹酮不經(jīng)腎排泄,95%由肝代謝。另外,格列齊特尚有抗血栓和降血脂作用。[臨床應(yīng)用]110

88用于控制飲食無(wú)效的輕、中度Ⅱ型糖尿病人,也用于對(duì)胰島素耐受的病人。也可與胰島素配伍。氯磺丙脲還可治療尿崩癥。[不良反響]本類(lèi)藥物有致畸作用。[藥物相互作用]1.局部BPCR高的藥物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制本類(lèi)藥物的BPCR,丙磺舒和青霉素可抑制本類(lèi)藥物的腎小管分泌排泄,氯霉素等肝藥酶抑制劑可抑制本類(lèi)藥物代謝。2.糖皮質(zhì)激素、噻嗪類(lèi)利尿藥等可對(duì)抗本類(lèi)藥物的降糖作用，肝藥酶誘導(dǎo)劑可加快本類(lèi)的肝代謝。[作用與應(yīng)用]抑制糖的腸道吸收和糖原異生，促進(jìn)糖的無(wú)氧酵解而降糖，不促進(jìn)胰島素的釋放。主要用于經(jīng)控制飲食無(wú)效的Ⅱ型糖尿病。但本類(lèi)易引起乳酸血癥。　三.α-糖苷酶抑制劑本類(lèi)藥物抑制α-糖苷酶后，能減少碳水化合物水解變成糖的過(guò)程，降糖作用緩和。為治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物。不良反響為腸鳴、腸脹氣。本類(lèi)藥物能增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而降糖。主要用于Ⅱ型糖尿病的治療。瑞格列奈:為非磺酰脲類(lèi)的口服降糖藥,能促進(jìn)胰島素的釋放而降糖。主要用于治療Ⅱ型糖尿病。第三十七章抗菌藥物概論第一節(jié)抗菌藥物與化學(xué)療法一、常用術(shù)語(yǔ)1、抗菌藥：對(duì)病原菌有抑制或殺滅作用，用于防治細(xì)菌感染性疾病的藥物。僅抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物為抑菌藥。不僅抑制病原菌的生長(zhǎng)繁殖，而且具有殺滅作用的藥物為殺菌藥。2、抗菌譜：抗菌藥的抗菌范圍。又分為窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥。前者僅對(duì)單一菌種或一屬細(xì)菌有效，后者不僅作用于G+、G—細(xì)菌，且對(duì)衣原體、支原體、立克次體等也有抑制作用。110

891、抗菌活性：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。常以最低抑菌濃度〔MIC〕及最低殺菌濃度〔MBC〕表示。MIC指在體外試驗(yàn)中能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度；MBC指能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度2、化療指數(shù)：動(dòng)物的半數(shù)致死量與治療病原體感染動(dòng)物的半數(shù)有效量之比，即LD50/ED50。3、耐藥性：長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥治療病原體感染，使病原體對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失。二、機(jī)體、病原體、化療藥物之間的關(guān)系對(duì)于疾病的發(fā)生、開(kāi)展和轉(zhuǎn)歸，病原體無(wú)疑起著重要作用，同時(shí)機(jī)體的免疫狀態(tài)和防御功能也至關(guān)重要，當(dāng)機(jī)體的防御功能占主導(dǎo)地位時(shí)，就能戰(zhàn)勝病原體，使其不能致病或促進(jìn)康復(fù)，屬于內(nèi)在因素，而化療藥物那么是外在因素，為機(jī)體徹底消滅病原體和促進(jìn)痊愈創(chuàng)造有力條件。但也必須注意化療藥的不良反響及耐藥性的問(wèn)題。第二節(jié)抗菌藥作用機(jī)制一、抑制細(xì)菌胞壁的合成細(xì)菌胞壁的根底成分是胞壁粘肽，是由N-乙酰葡萄糖胺和與十肽相連N-乙酰胞壁酸重復(fù)交叉連接而成。其生物合成始于胞漿內(nèi)經(jīng)胞漿膜而終于胞漿膜外，多種抗菌藥可影響細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成的不同環(huán)節(jié)。如萬(wàn)古霉素可以在胞漿膜上阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽的聚合物與五個(gè)甘氨酸結(jié)合形成十肽聚合物，或阻止此十肽聚合物轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿膜外與受體結(jié)合。青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素那么作用于胞漿膜上的PBPS〔青霉素結(jié)合蛋白〕，抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉連接，阻礙粘肽的合成，導(dǎo)致胞壁的缺損而使細(xì)菌破裂溶解死亡。二、影響胞漿膜的通透性有些抗菌藥可影響胞漿膜功能，如多肽類(lèi)抗生素具有外表活性作用，能選擇性地與G—細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合；而多烯類(lèi)抗生素那么與真菌胞漿膜上的固醇類(lèi)物質(zhì)結(jié)合。從而使胞漿膜通透性增加，菌體內(nèi)重要成分外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。三、影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成（一）抑制細(xì)菌核酸的合成1、影響葉酸代謝：磺胺類(lèi)與甲氧芐啶可阻礙葉酸代謝，從而導(dǎo)致核酸合成受阻，細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖受到抑制。110

901、抑制核酸的合成：喹諾酮類(lèi)使DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解致細(xì)菌死亡；利福霉素類(lèi)使轉(zhuǎn)錄過(guò)程受阻，阻礙mRNA合成。（二）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基苷類(lèi)抗生素可影響蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，起到殺菌作用；四環(huán)素類(lèi)可與核蛋白體30s亞基結(jié)合，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素和林可霉素可與50s亞基結(jié)合，從而使蛋白質(zhì)合成受抑制。第三節(jié)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性一、細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥的酶。如β-內(nèi)酰胺酶可使青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而滅活；合成酶可使氨基苷類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，喪失其蛋白質(zhì)合成的抑制作用，從而引起耐藥性。二、細(xì)菌體內(nèi)抗菌藥原始靶位結(jié)構(gòu)改變。如鏈霉素在30s亞基上的作用靶位P10蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，青霉素作用靶位PBPS的改變，均使藥物不易與之結(jié)合而產(chǎn)生耐藥。三、細(xì)菌胞漿膜通透性發(fā)生改變。細(xì)菌可通過(guò)多種方式阻止抗菌藥透過(guò)胞漿膜進(jìn)入菌體內(nèi)。如對(duì)四環(huán)素耐藥菌株主要是由耐藥質(zhì)粒誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)阻塞了細(xì)胞壁的水孔，使藥物無(wú)法通過(guò)。四、細(xì)菌代謝途徑的改變。細(xì)菌對(duì)磺胺類(lèi)藥物的耐藥多由這種途徑。第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用一、嚴(yán)格按照適應(yīng)證選藥。二、防止抗菌藥不合理應(yīng)用。三、抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用。四、肝腎功能障礙患者抗菌藥的合理應(yīng)用。五、抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用。應(yīng)十分注意抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的明確指征。第三十八章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素第一節(jié)抗菌機(jī)制、作用類(lèi)型及耐藥性一、抗菌作用機(jī)制通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶的活性而阻礙細(xì)胞壁粘肽的合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。由于哺乳動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的影響，故對(duì)機(jī)體的毒性小。研究證實(shí)，細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶即是位于細(xì)菌胞漿膜上的特殊蛋白，稱青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，此是β-110

91內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用靶點(diǎn)。各種細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量不同，而對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的敏感性也不同二、抗菌作用的類(lèi)型Ⅰ類(lèi)：青霉素G及口服青霉素V容易透過(guò)G+菌粘肽層，但不能透過(guò)G-菌的脂蛋白外膜，屬僅對(duì)G+菌有效的窄譜抗生素。Ⅱ類(lèi)：氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、美洛西林、亞胺培南及假設(shè)干頭孢菌素，能適度透過(guò)G+菌粘肽層，對(duì)G-菌的脂蛋白外膜穿透性那么很好，因而是廣譜抗生素。Ⅲ類(lèi)：如青霉素類(lèi)抗生素，容易被G+菌胞外的β-內(nèi)酰胺酶(青霉素酶)破壞滅活，而出現(xiàn)對(duì)產(chǎn)酶菌的耐藥性。Ⅳ類(lèi)：異惡唑青霉素類(lèi)抗生素、一代與二代頭孢菌素、亞胺培南等，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，故對(duì)G+產(chǎn)酶菌敏感，但假設(shè)PBPs結(jié)構(gòu)改變，那么與抗生素的親和力下降或消失而失去作用。Ⅴ類(lèi)：酰脲類(lèi)青霉素(阿洛西林、美洛西林等)、羧芐西林及一代與二代頭孢菌素，當(dāng)G-菌膜外間隙的β-內(nèi)酰胺酶少量存在時(shí)具抗菌作用，大量存在時(shí)那么被破壞失效。Ⅵ類(lèi)：如三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，即使大量酶存在時(shí)仍然有效，但對(duì)PBPs結(jié)構(gòu)改變那么無(wú)效，合用氨基苷類(lèi)抗生素亦無(wú)效。三、細(xì)菌的耐藥性(一)產(chǎn)生水解酶細(xì)菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶(青霉素酶、頭孢菌素酶等)使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)而失去活性。(二)酶與藥物牢固結(jié)合廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素可與β—內(nèi)酰胺酶迅速牢固的結(jié)合使藥物滯留于細(xì)胞膜外間隙中而不能到達(dá)靶點(diǎn)(PBPs)發(fā)生抗菌作用，此種耐藥性又稱“牽制機(jī)制〞。〔三〕PBPs的改變耐甲氧西林金葡球菌〔MRSA〕具多重耐藥性就是由于PBPs改變的關(guān)系。(四)胞壁和外膜通透性改變使藥物的透人減少而耐藥。(五)自溶酶缺少第二節(jié)青霉素類(lèi)抗生素110

92本類(lèi)抗生素的根本結(jié)構(gòu)是由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和側(cè)鏈組成，母核中的β-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)抗菌活性起重要作用。一、天然青霉素青霉素G易溶于水，但水溶液不穩(wěn)定，在室溫中放置可逐漸分解失效，且可生成具抗原性的降解產(chǎn)物，故臨床應(yīng)用時(shí)需臨時(shí)新鮮配制成水溶液。[抗菌作用]抗菌譜：1、G+球菌青霉素G對(duì)大多數(shù)G+球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌及多數(shù)表葡球菌等作用強(qiáng)，但對(duì)腸球菌的作用較差。2、G+桿菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及G+厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等均對(duì)青霉素G敏感。3、G-菌腦膜炎球菌和淋球菌對(duì)青霉素G亦敏感，前者罕見(jiàn)耐藥，但對(duì)后者敏感的已日益減少。4、梅毒、鉤端螺旋體對(duì)青霉素G高度敏感。[體內(nèi)過(guò)程]不耐酸，口服吸收少，多注射給藥。主要分布于細(xì)胞外液，并能廣泛分布于各種關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、肝、腎等組織中。房水和腦脊液中的含量較低，但炎癥時(shí)，透人腦脊液和房水的量可提高并達(dá)有效濃度。以原形經(jīng)尿排泄，約90％經(jīng)腎小管分泌，10％經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。為延長(zhǎng)青霉素G的作用時(shí)間，可采用溶解度小的普魯卡因青霉素或芐星青霉素，但僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。本品也可與丙磺舒合用，后者能與青霉素G競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌，從而提高青霉素G的血藥濃度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。[臨床應(yīng)用]主要用作敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體感染的首選治療藥，如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌所致的大葉肺炎等；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎；還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。亦可與抗毒素合用治療破傷風(fēng)、白喉病人。[不良反響]毒性很低。1、過(guò)敏反響有過(guò)敏性休克、藥疹、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。為防止過(guò)敏反響110

93的發(fā)生，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史并進(jìn)行青霉素G皮膚過(guò)敏試驗(yàn)；用藥期間應(yīng)做好急救準(zhǔn)備，如腎上腺素注射液、氫化可的松等藥物及注射器材。1、赫氏反響青霉素G在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可有病癥加劇現(xiàn)象，一般發(fā)生于開(kāi)始治療后的6-8小時(shí)，于12-24小時(shí)消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等，同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，可危及生命。3、肌注局部可發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎；鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦部疼痛。一、半合成青霉素(一)耐酸青霉素類(lèi)包括青霉素V和非奈西林,特點(diǎn)：耐酸可以口服，但不耐酶，抗菌譜與青霉素G相同，抗菌活性較青霉素G弱，故不宜用于嚴(yán)重感染。(二)耐酶青霉素類(lèi)常用的有苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林與氟氯西林。特點(diǎn)：耐酸可以口服，耐酶，對(duì)G+細(xì)菌的作用不及青霉素G，對(duì)革蘭陰性腸道桿菌或腸道球菌亦無(wú)明顯作用，主要用于耐青霉素G的金葡球菌感染以及需長(zhǎng)期用藥的慢性感染。(三)廣譜青霉素類(lèi)包括氨芐西林、阿莫西林及匹氨西林。特點(diǎn)：耐酸可口服，不耐酶而對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效，對(duì)G+和G-細(xì)菌均有殺菌作用，但對(duì)G+菌的作用略遜于青霉素G，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。用途：氨芐西林主要用于傷寒、副傷寒，也可用于尿路和呼吸道感染。阿莫西林對(duì)慢性支氣管炎的療效優(yōu)于氨芐西林。(四)抗綠膿桿菌廣譜青霉素類(lèi)包括羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等。特點(diǎn)：不耐酸不能口服，不耐酶，廣譜且對(duì)綠膿桿菌作用較強(qiáng)。用途：主要用于治療綠膿桿菌、大腸桿菌及其他腸桿菌科細(xì)菌所致的感染。(五)主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類(lèi)包括美西林和替莫西林。特點(diǎn)：對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定但對(duì)G+菌的作用甚微，因此主要用于革蘭陰性菌感染的治療。第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素第一代頭孢菌素：主要作用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌和其他敏感的G+菌；對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、沙門(mén)氏菌、痢疾桿菌有一定抗菌活性，其他G-菌耐藥；腦脊液濃度低，有一定的腎毒性。主要用于耐青霉素G金葡菌感染。110

94第二代頭孢菌素：對(duì)G+菌作用與第一代相仿或稍遜，對(duì)多數(shù)G-菌作用明顯增強(qiáng)，局部對(duì)厭氧菌高效，但對(duì)某些腸桿菌科細(xì)菌作用差，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，腎毒性較第一代有所降低。常用以治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌等敏感菌所致的肺炎、膽道感染和其他組織器官感染。第三代頭孢菌素：對(duì)G+菌的抗菌活性不及第一、二代，對(duì)G-菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱擬桿菌均有較強(qiáng)的作用，對(duì)流感桿菌、淋球菌亦有良好的抗菌活性；血漿半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性；根本無(wú)腎毒性。主要用于多種G+、G-菌所致的尿路感染及危及生命的敗血癥、腦膜炎〔包括新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致成人腦膜炎〕、骨髓炎、肺炎等，頭孢他定是目前臨床用于抗綠膿桿菌最強(qiáng)的抗生素。第四節(jié)非典型p-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素頭霉素類(lèi)目前臨床廣泛使用的是頭霉素的衍生物頭孢西丁，其抗菌譜廣，對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有較高的耐受性，故對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+菌的作用較頭孢噻吩弱，對(duì)厭氧菌包括脆弱擬桿菌有良好的作用。硫霉素類(lèi)抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、毒性低、但穩(wěn)定性極差，不適用于臨床，經(jīng)改造后的亞胺培南抗菌譜廣，耐酶且穩(wěn)定，但不耐酸不能口服，并易被體內(nèi)的去氫肽酶Ⅰ水解失活，臨床所用者是與肽酶抑制劑西司他丁組成的復(fù)方制劑。拉氧頭孢抗菌譜廣，對(duì)G+、G-菌及厭氧菌，尤其是脆弱擬桿菌的作用強(qiáng)，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)而有效血藥濃度維持較久。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(一)克拉維酸抗菌譜廣、毒性低，但抗菌活性低，常與多種β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素合用以增強(qiáng)抗菌作用，主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶金葡菌、表皮葡萄球菌及腸球菌所致的感染。(二)舒巴坦對(duì)金葡菌與G-桿菌產(chǎn)生的β-110

95內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸，與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素合用，有明顯的抗菌協(xié)同作用。(三)三唑巴坦為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶和G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均具較強(qiáng)抑制作用，抑酶作用優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素氨曲南是人工合成的第一個(gè)應(yīng)用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)G-菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)G+菌作用弱，還具有耐酶、低毒、與青霉素等無(wú)交叉過(guò)敏性等優(yōu)點(diǎn)。第三十九章大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)及多肽類(lèi)抗生素第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是一類(lèi)具有14—16碳內(nèi)酯環(huán)共同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。早期的紅霉素治療呼吸道、皮膚軟組織等感染，療效確切，亦無(wú)嚴(yán)重的不良反響，但抗菌譜仍相對(duì)較窄，生物利用度低，因此臨床應(yīng)用受限。近年新開(kāi)發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素抗菌活性增高，對(duì)支原體、衣原體的作用也明顯增強(qiáng)，且不易被胃酸破壞，生物利用度高，血藥濃度高，半衰期延長(zhǎng)，不良反響也相應(yīng)減少。本類(lèi)藥物抗菌機(jī)制是與細(xì)菌核蛋白體的50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用和mRNA的移位，從而阻礙細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。本類(lèi)藥物間存在著不完全交叉耐藥性。紅霉素[抗菌作用]抗菌譜1、G+菌如金葡菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌；2、G-菌如腦膜炎球菌、布氏桿菌及軍團(tuán)菌；3、厭氧菌〔除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外〕；4、螺旋體、肺炎支原體及螺桿菌、立克次體屬、衣原體屬。[體內(nèi)過(guò)程]口服不耐酸，體內(nèi)分布廣泛，可透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒，但難進(jìn)入腦脊液；主要在肝臟代謝，膽汁排泄，110

96[臨床應(yīng)用]1、耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對(duì)青霉素過(guò)敏的患者。2、其他G+球菌感染。炭疽、氣性壞疽、放線菌病、梅毒等3、軍團(tuán)菌病、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、支原體肺炎、沙眼衣原體所致的嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、白喉帶菌者的首選藥。[不良反響]少見(jiàn)?？沙霈F(xiàn)胃腸反響，嚴(yán)重可引起偽膜性腸炎，靜注可發(fā)生血栓性靜脈炎。乙酰螺旋霉素抗菌譜和抗菌活性與紅霉素相似，臨床主要用于防治G+菌所致的呼吸道和軟組織感染，亦可用于軍團(tuán)菌病、弓形體病的治療。吉他霉素抗菌譜與紅霉素相似，但抗菌活性不如紅霉素，臨床主要用于耐青霉素或紅霉素的G+菌感染，還可用于百日咳、白喉、猩紅熱、膽道感染及支原體肺炎等的治療。麥迪霉素與麥白霉素它們的抗菌譜與紅霉素相仿，但抗菌作用略差，主要作為紅霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮膚和軟組織、膽道等部位的感染。米歐卡霉素為二乙酰麥迪霉素，口服吸收好，血藥濃度高，作用時(shí)間長(zhǎng)，味不苦，適于兒童應(yīng)用。交沙霉素抗菌譜、抗菌活性與紅霉素相似，對(duì)局部耐紅霉素的金葡菌仍有效。臨床用于支原體肺炎及敏感菌所引起的呼吸道感染、皮膚軟組織感染等的治療。阿奇霉素阿奇霉素抗菌譜與紅霉素相仿，對(duì)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最強(qiáng)的，用于呼吸道感染的治療，也適用于沙眼衣原體和脲原體引起的泌尿道感染的治療。羅紅霉素羅紅霉素對(duì)G+和厭氧菌的作用與紅霉素相近，對(duì)肺炎支原體、衣原體有較強(qiáng)的作用，臨床適用于上、下呼吸道感染及皮膚軟組織感染治療，也可用作非淋球菌性尿道炎的治療?？死顾乜死顾貙?duì)G+110

97、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最強(qiáng)者，對(duì)沙眼衣原體、肺炎支原體和流感桿菌、厭氧菌的作用亦強(qiáng)于紅霉素。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及皮膚軟組織感染的治療。第二節(jié)林可霉素類(lèi)抗生素林可霉素與克林霉素具有相同的抗菌譜，但克林霉素抗菌作用更強(qiáng)，口服吸收好，且毒性較低，故臨床常用。[抗菌作用]一、抗菌譜1、G+菌如耐青霉素G金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌和白喉?xiàng)U菌等。2、厭氧菌包括脆弱擬桿菌。3、人型支原體、沙眼衣原體、惡性瘧原蟲(chóng)和弓形體。二、抗菌機(jī)制：與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性，使肽鏈延伸受阻而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。[體內(nèi)過(guò)程]口服吸收迅速完全，分布廣泛，骨組織中的藥物濃度尤其高，能透過(guò)胎盤(pán)，但不能透過(guò)正常血腦屏障，在肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁和糞便排泄。[臨床應(yīng)用]1、用于對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素?zé)o效或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏的金葡菌感染，特別是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及關(guān)節(jié)感染。2、各種厭氧菌或與需氧菌的混合感染。第三節(jié)多肽類(lèi)抗生素萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素[抗菌作用]一、抗菌譜1、G+菌如對(duì)多種抗生素耐藥的金葡菌。2、厭氧的難辨梭狀芽胞桿菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌等。二、抗菌機(jī)制：與細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽側(cè)鏈形成復(fù)合物，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。還可抑制胞漿中RNA合成。[體內(nèi)過(guò)程]口服不吸收，肌注可引起組織壞死，故只宜靜脈注射，體內(nèi)廣泛分布，能透過(guò)胎盤(pán)屏障，但不易透過(guò)血腦屏障，主要由腎臟排泄，故腎功不全者半衰期可延長(zhǎng)至2-9天。[臨床應(yīng)用]主要治療耐青霉素金葡菌引起的嚴(yán)重感染和對(duì)β-110

98內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏者的嚴(yán)重感染及其他抗生素引起的偽膜性腸炎。替考拉寧其抗菌作用與萬(wàn)古霉素相似，對(duì)金葡菌的作用還優(yōu)于萬(wàn)古霉素，臨床適用于耐β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的G+菌感染及對(duì)青霉素過(guò)敏者，還可以口服給藥治療偽膜性腸炎。多粘菌素B和粘菌素本類(lèi)藥物對(duì)多種G-桿菌尤其是綠膿桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用，它們能使細(xì)菌胞膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌死亡，由于毒性嚴(yán)重，現(xiàn)已少用，主要供局部用藥。但當(dāng)各種G-桿菌感染時(shí)，假設(shè)其他抗菌藥耐藥或療效不佳，仍可作為選用治療藥。桿菌肽桿菌肽對(duì)G+菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)腦膜炎球菌、淋球菌等G-球菌、螺旋體、放線菌等亦具一定作用，它阻礙細(xì)胞壁的合成，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜也有損傷作用，臨床可用于耐青霉素金葡菌所致的各種感染，但因全身用藥腎毒性嚴(yán)重，故目前臨床僅限于局部使用。第四十章氨基苷類(lèi)抗生素第一節(jié)氨基苷類(lèi)抗生素的共性[抗菌作用]一、抗菌譜：對(duì)多數(shù)G-桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用；綠膿桿菌、耐青霉素金葡菌對(duì)其中某些品種亦敏感；對(duì)G-球菌如淋球菌、腦膜炎球菌的作用較差。二、抗菌作用機(jī)制：1、阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成包括：①抑制核蛋白體70s亞基始動(dòng)復(fù)合物的形成；②選擇性地與核蛋白體30s亞基上的靶蛋白結(jié)合，導(dǎo)致異常無(wú)功能的蛋白質(zhì)合成；③阻止肽鏈釋放因子進(jìn)入A位，使已合成的肽鏈不能釋放，最終使核蛋白體循環(huán)受阻，細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受抑制。2、使胞膜缺損通透性增加。三、耐藥性1、細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶。2、細(xì)菌細(xì)胞壁通透性的改變和細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的異常。3、作用靶位改變。[體內(nèi)過(guò)程]110

99本類(lèi)藥物脂溶性很小，口服不易吸收。主要分布于細(xì)胞外液，腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度可超過(guò)血藥濃度的10-50倍，可通過(guò)胎盤(pán)屏障，還可進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液。不代謝，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排泄。[不良反響]1．過(guò)敏反響鏈霉素過(guò)敏性休克的發(fā)生率僅次于青霉素G。2．耳毒性可引起前庭功能與耳蝸神經(jīng)的損害，前者表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙，后者表現(xiàn)為聽(tīng)力減退或耳聾，是由于藥物損害了內(nèi)耳柯蒂器毛細(xì)胞功能。為防止和減少耳毒性的發(fā)生，應(yīng)防止與增加其耳毒性的萬(wàn)古霉素、鎮(zhèn)吐藥、呋塞米、依他尼酸及甘露醇等合用，也應(yīng)防止與能掩蓋其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗組胺藥合用。3．腎毒性表現(xiàn)為尿濃縮困難、蛋白尿、管型尿，氮質(zhì)血癥及無(wú)尿等，年老、劑量過(guò)高以及合用兩性霉素B、桿菌肽、頭孢噻吩、環(huán)絲氨酸、多粘菌素B或萬(wàn)古霉素可增加腎毒性的發(fā)生。4．神經(jīng)肌肉接頭的阻滯可引起神經(jīng)肌肉麻痹，嚴(yán)重可致呼吸停止，是由于藥物能與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，阻止鈣離子參與乙酰膽堿的釋放所致?？捎眯滤沟拿髦委煛５诙?jié)各種氨基苷類(lèi)抗生素的藥理特點(diǎn)及應(yīng)用鏈霉素鏈霉素最嚴(yán)重的不良反響是耳毒性，甚至可致永久性耳聾。其腎毒性較其他氨基苷類(lèi)抗生素少見(jiàn)且輕。目前臨床用作：①鼠疫與兔熱病的首選藥；②與青霉素合用治療草綠色鏈球菌、腸球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎；亦可與氨芐西林合用作為預(yù)防常發(fā)的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎及呼吸、胃腸及泌尿系統(tǒng)手術(shù)后感染；③與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于結(jié)核病的治療；④與四環(huán)素合用治療布氏桿菌病。慶大霉素慶大霉素抗菌范圍廣，許多G+菌如金葡菌對(duì)它也很敏感，臨床用于①嚴(yán)重的G-桿菌感染，屬首選；②與羧芐西林合用治療綠膿桿菌感染；③與羧芐西林、頭孢菌素聯(lián)合用于未明原因的G-桿菌混合感染；④口服作腸道術(shù)前準(zhǔn)備與治療腸道感染。卡那霉素其毒性在本類(lèi)抗生素中僅次于新霉素且耐藥性多見(jiàn)，已不作為細(xì)菌感染治療的首選藥，僅可口服作腹部術(shù)前的腸道消毒。110

100阿米卡星是氨基苷類(lèi)抗生素中抗菌譜最廣的，由于它對(duì)許多細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，故主要用于對(duì)其他氨基苷類(lèi)抗生素耐藥菌株所引起的感染。妥布霉素抗菌作用與慶大霉素相似，對(duì)綠膿桿菌的作用較慶大霉素強(qiáng)2-4倍，臨床主要用于治療綠膿桿菌感染，及其他嚴(yán)重的G-菌感染。奈替米星奈替米星是西索米星的半合成衍生物，具廣譜抗菌作用，其耳、腎毒性是本類(lèi)抗生素中最低者，臨床適用于尿路、腸道、呼吸道、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)、腹腔及創(chuàng)口部位的感染。大觀霉素大觀霉素對(duì)淋球菌有高度的抗菌活性，臨床唯一的適應(yīng)證是無(wú)并發(fā)癥的淋病，但限用于對(duì)青霉素、四環(huán)素等的耐藥菌株引起的淋病或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏的淋病患者，不良反響極少。第四十一章四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素它們是廣譜抗生素，對(duì)G+、G-菌、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體、放線菌有抑制作用，間接抑制和阿米巴原蟲(chóng)。四環(huán)素類(lèi)的根本結(jié)構(gòu)為氫化并四苯，因5、6、7位取代基不同生成不同的藥物。它們?yōu)閮尚曰衔铮谒嵝运芤褐蟹€(wěn)定。它們與細(xì)菌核蛋白30s亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)始動(dòng)復(fù)合物形成，并抑制aa-t-RNA進(jìn)入A位而抑制蛋白質(zhì)合成，又改變細(xì)胞膜通透性而抗菌。細(xì)菌可減少攝入或增加排出藥物而產(chǎn)生耐藥性。四環(huán)素類(lèi)口服吸收不完全、有限度、易受食物和含多價(jià)陽(yáng)離子影響，分布廣泛，易沉淀于骨和牙組織、進(jìn)入胎兒循環(huán)和乳汁、不易進(jìn)入腦脊液。由尿、膽汁排泄。四環(huán)素和土霉素為天然產(chǎn)品，能快速抑制G+-菌中肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、葡萄球、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌，G-菌中腦膜炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、布氏桿菌細(xì)菌生長(zhǎng)，也抑制立克次體，支原體，衣原體，螺旋體和阿米巴原蟲(chóng)。四環(huán)素類(lèi)是斑疹傷寒、鸚鵡熱、支原體肺炎、回歸熱、霍亂的首選藥；也用G-110

101菌引起的感染如百日咳、痢疾、布魯氏病，對(duì)G+菌感染療效不如青霉素，土霉素可治療腸內(nèi)阿米巴。常見(jiàn)胃腸道反響，偶見(jiàn)過(guò)敏，長(zhǎng)期應(yīng)用可致二重感染、影響骨牙生長(zhǎng)，長(zhǎng)期應(yīng)用或大劑量可致肝毒性甚至死亡。多西環(huán)素、米諾環(huán)素為合成品，長(zhǎng)效高效。對(duì)耐青霉素、耐四環(huán)素的金葡菌、大腸桿菌等有效。多西環(huán)素和米諾環(huán)素吸收不受食物影響。美他環(huán)素對(duì)耐四環(huán)素、土霉素的菌株有效。氯霉素與細(xì)菌核蛋白50s亞基結(jié)合抑制肽?；D(zhuǎn)移酶阻止蛋白質(zhì)合成而抗菌。細(xì)菌產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素而產(chǎn)生耐藥。抗菌譜廣，尤其對(duì)G-菌作用強(qiáng)，曾經(jīng)廣泛用于多種菌感染，但因其抑制骨髓造血而受到限制，可作為傷寒、副傷寒首選藥物之一，也對(duì)立克次體感染如Q熱、其他多種敏桿菌引起的感染有效。也致胃腸反響、二重感染、過(guò)敏反響，還可致灰嬰綜合癥。甲砜霉素為氯霉素衍生物，水溶性高而穩(wěn)定，用途與不良反響同氯霉素，但未見(jiàn)致死的再障和灰嬰綜合癥。第四十二章人工合成抗菌藥1．喹諾酮類(lèi)是4-喹諾酮衍生物。它們選擇性抑制細(xì)菌DNA盤(pán)旋酶，阻礙DNA復(fù)制而抗菌；對(duì)人體內(nèi)與盤(pán)旋酶相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶幾無(wú)影響。細(xì)菌DNA盤(pán)旋酶突變和膜通透性改變可產(chǎn)生耐藥性。萘啶酸為第一代，抗菌譜窄，口服吸收差，不良反響多，已經(jīng)淘汰；第二代有吡哌酸，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G+菌有一定的作用，口服后尿中濃度高，主要用于尿路感染、腸道感染，不良反響較萘啶酸少；第三代為氟喹諾酮類(lèi)，有諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟羅沙星、司氟沙星、曲伐沙星、那氟沙星等。它們抗菌譜廣而強(qiáng)，對(duì)G-菌、G+菌有效，其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星對(duì)綠膿桿菌有效，托氟沙星、司氟沙星對(duì)厭氧菌有效，環(huán)丙沙星對(duì)軍團(tuán)菌、彎曲菌有效，氧氟沙星、司氟沙星對(duì)結(jié)核桿菌有效，司氟沙星對(duì)支原體、衣原體、分支桿菌作用最強(qiáng)。氟羅沙星在體內(nèi)抗菌作用最強(qiáng)，環(huán)丙沙星載體外抗菌作用最強(qiáng)。110

102第三代為氟喹諾酮類(lèi)有口服吸收好、分布廣、組織內(nèi)濃度高、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，由肝代謝，氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星主要由腎排泄，諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星由肝、腎排泄。它們廣泛用于泌尿生殖系統(tǒng)感染，但對(duì)于復(fù)雜的盆腔感染需與其他藥物合用；對(duì)敏感菌引起的消化道感染、下呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚及軟組織感染也有效。也可作為青霉素、頭孢菌素的代用品。喹諾酮類(lèi)藥物不良反響少而輕，常見(jiàn)胃腸道反響，偶見(jiàn)中樞興奮、過(guò)敏反響，也可損害幼年動(dòng)物的軟骨和關(guān)節(jié)組織，孕婦兒童不宜用；依諾沙星、環(huán)丙沙星可抑制茶堿、口服抗凝藥代謝，含金屬離子的抗酸藥可減少其吸收。2．磺胺藥是對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物，與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，抑制葉酸合成影響核酸合成而抗菌。其抗菌譜廣對(duì)G+菌、G-菌都有良好的抗菌作用，對(duì)衣原體、放線菌和原蟲(chóng)也有效，但對(duì)立克次體、病毒無(wú)效?；前匪幱赏庥谩⒛c道用和全身用三類(lèi)。后者有磺胺異惡唑、磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛等，它們口服吸收完全，血藥濃度高，分布廣〔磺胺嘧啶可進(jìn)入腦脊液〕，藥物在肝內(nèi)乙?；瘻缁睿赡I排泄，乙?；乃幬锶芙舛鹊停谒嵝阅蛑懈孜龀鼋Y(jié)晶損傷腎臟，可加服碳酸氫鈉預(yù)防。其他不良反響有惡心、嘔吐、皮疹、藥物熱、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少及肝損害。用于腸道的磺胺藥不易吸收，在腸道對(duì)位氨基游離發(fā)揮作用，如柳氮磺吡啶，有抗炎、抗菌作用，適于治療潰瘍性結(jié)腸炎。外用磺胺要有磺胺米隆、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰鈉，分別用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染，燒傷感染、眼部感染。3．甲氧芐啶〔TMP〕抑制二氫葉酸復(fù)原酶，使四氫葉酸不能生成而阻止核酸合成。TMP本身有很強(qiáng)的抗菌作用，抗菌譜與磺胺藥相似，但單用細(xì)菌易耐藥，與磺胺藥合用雙重阻斷葉酸代謝，抗菌作用增強(qiáng)幾倍至數(shù)十倍，甚至可殺菌并減少耐藥菌株的發(fā)生。也可和其他抗菌藥合用。TMP毒性低，但長(zhǎng)期用可致四氫葉酸缺乏，需注意補(bǔ)充四氫葉酸。4．硝基呋喃抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，細(xì)菌不易耐藥，但毒性大，可致周?chē)窠?jīng)炎。呋喃妥因口服吸收快而完全，在體內(nèi)半數(shù)被破壞，半數(shù)由腎排泄，血藥濃度低，主要用于敏感菌引起的尿路感染。酸化尿液可增強(qiáng)其抗菌作用。呋喃唑酮口服吸收少，主治腸炎、菌痢，也用于彎曲桿菌引起的潰瘍病。5．甲硝唑?qū)w內(nèi)外G+、、G-厭氧菌，腸內(nèi)外阿米巴、陰道滴蟲(chóng)都有效。第四十三章抗真菌藥抗病毒藥110

1031．抗真菌藥分為抗淺表真菌藥、抗深部真菌藥和廣譜抗真菌藥?；尹S霉素結(jié)構(gòu)似鳥(niǎo)嘌呤，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制鳥(niǎo)嘌呤進(jìn)入DNA發(fā)揮抗真菌作用?？诜委燁^癬、體癬、股癬、手足癬、甲癬等淺表真菌病，油脂食物和超微粒制劑增加吸收；局部用藥無(wú)效。兩性霉素B和制霉菌素為多烯類(lèi)抗深部真菌藥，可選擇性與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，破壞膜通透性而殺菌，對(duì)細(xì)菌和淺表真菌無(wú)效。兩性霉素B口服、肌內(nèi)注射難吸收，需靜脈滴注，真菌性腦膜炎需鞘內(nèi)注射。該藥排泄慢，不良反響多，滴注時(shí)可致寒戰(zhàn)、高熱、惡心嘔吐，有明顯的心肝腎毒性。制霉菌素毒性更大，口服治療消化道真菌感染，局部用于口腔、皮膚、陰道念珠菌感染。唑類(lèi)抗真菌藥抑制真菌細(xì)胞色素P450依賴酶，減少細(xì)胞膜麥角固醇合成，改變膜通透性使真菌死亡。①克霉唑口服吸收差，不良反響多，僅用于局部淺表真菌病或皮膚粘膜的念珠菌病。②咪康唑口服難吸收，不易透過(guò)血腦屏障，靜脈滴注治療多種深部真菌病，局部用于皮膚粘膜真菌感染?？芍蚂o脈炎、惡心嘔吐、發(fā)熱、心律失常等。③酮康唑口服易吸收，但抗酸藥、M受體阻斷藥、H2受體阻斷藥影響其吸收，分布廣，不易透過(guò)血腦屏障?？咕V廣，口服用于淺表真菌感染和念珠菌病。有肝毒性、過(guò)敏反響、性激素紊亂。④氟康唑?yàn)槿蝾?lèi)，廣譜高效，生物利用度高，可進(jìn)入腦脊液，主要用于念珠菌病、隱球菌病，不良反響少。⑤伊曲康唑食物促進(jìn)其吸收，親脂性高，治療淺表性真菌病和深部真菌病，不良反響少。特比萘芬選擇性抑制不依賴色素P450的角鯊烯環(huán)化酶，影響麥角固醇合成。屬丙烯胺類(lèi)抗真菌藥，廣譜，對(duì)皮膚真菌由殺滅作用，對(duì)念珠菌有抑菌作用，不良反響輕。氟胞嘧啶在真菌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ひ种菩剀账岷铣擅父蓴_DNA合成?？诜蘸茫蛇M(jìn)入腦脊液，治療念珠菌病、隱球菌病。但用易耐藥，與兩性霉素B有協(xié)同作用。2．抗病毒藥破壞病毒的結(jié)構(gòu)、酶和復(fù)制機(jī)制而抗病毒。①阿昔洛韋和伐昔洛韋抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，適用于單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒感染和乙肝。口服難吸收，需靜脈點(diǎn)滴，不良反響少。②碘苷抑制DNA復(fù)制而抗DNA病毒，毒性大，僅局部用于單純皰疹病毒感染。③利巴韋林為廣譜抗病毒藥，防止甲、乙型流感，腺病毒肺炎，麻疹，甲型肝炎等。④阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿峄?，抑制DNA合成靜脈點(diǎn)滴治療單純皰疹病毒性腦炎，外用治療角膜炎、不良反響輕微但有致畸作用。⑤齊多夫定位治療艾滋病的第一個(gè)藥物，抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止其復(fù)制，減輕艾滋病110

104病癥，但可抑制骨髓。⑥金剛烷胺干擾RNA病毒穿入宿主細(xì)胞病抑制其復(fù)制，用于防治亞洲甲型流感，也用于治療震顫麻痹。第四十四章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥1．抗結(jié)核病藥很多，分為第一線藥療效高，毒性小如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等，第二線藥療效低，毒性大。①異煙肼抑制結(jié)核桿菌特有的分支菌酸的合成抑制或殺滅該菌，口服吸收快而完全，分布廣，穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入腦脊液和細(xì)胞內(nèi)；在肝內(nèi)乙?；锌炻齼煞N代謝類(lèi)型代謝，代謝物和少量原型藥由腎排泄。適用于各型結(jié)核病。不良反響發(fā)生率與劑量有關(guān)，可發(fā)生周?chē)窠?jīng)炎和中樞神經(jīng)中毒病癥、肝毒性、胃腸病癥和過(guò)敏反響。VitB6可防治神經(jīng)毒性，用藥期間要定期查肝功。②利福平抑制細(xì)菌依賴DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成抗多種病原體?？诜湛於耆?，但受食物影響，個(gè)體差異大；穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒內(nèi)，腦膜炎時(shí)腦脊液內(nèi)藥物濃度達(dá)血藥濃度的20%；在肝內(nèi)脫乙酰基后仍有活性；由膽汁排泄，有肝腸循環(huán)?？菇Y(jié)核作用強(qiáng)，但單用細(xì)菌易耐藥，故需與他藥聯(lián)合應(yīng)用用于各類(lèi)結(jié)核病及嚴(yán)重患者，也用于其他細(xì)菌引起的其他感染?？捎形改c病癥、過(guò)敏反響和肝損害。本品系肝藥酶誘導(dǎo)劑，對(duì)動(dòng)物有致畸作用。利福平的衍生物利福噴丁、利福定抗菌譜同利福平，抗菌活性更強(qiáng)。③乙胺丁醇對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)耐鏈霉素、異煙肼的結(jié)核菌也有效，單用易耐藥但較慢，與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性?？诜蘸?，不受食物影響分布廣泛，不良反響少，但大劑量可致視神經(jīng)炎。④吡嗪酰胺吸收快分布廣。抑制或殺滅結(jié)核菌，酸性環(huán)境下抗菌強(qiáng)。與異煙肼、利福平有協(xié)同作用，單用易耐藥，與他藥無(wú)交叉耐藥。有肝毒性、抑制尿酸排泄。⑤鏈霉素可抑制結(jié)核菌，穿透能力弱，易耐藥，有耳毒性，與其他藥合用于重癥結(jié)核。應(yīng)用漸少。⑥對(duì)氨基水楊酸為二線抗結(jié)核藥，抗菌作用弱，但細(xì)菌不易耐藥，常見(jiàn)胃腸反響、過(guò)敏反響。⑦氨硫脲為二線抗結(jié)核藥，抗菌作用弱，不良反響有皮疹、肝腎損害、白細(xì)胞減少等?？菇Y(jié)核藥應(yīng)早期聯(lián)合用藥，規(guī)律用藥，劑量適宜。1．110

105抗麻風(fēng)病藥常用的有砜類(lèi)如氨苯砜、苯丙砜，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨苯砜起作用，少用。氨苯砜口服吸收慢，分布于全身，病變部位濃度高，抑制麻風(fēng)桿菌作用強(qiáng)，機(jī)制同磺胺藥。易耐藥，故需聯(lián)合用藥。常見(jiàn)溶血，大劑量可致肝損害，、；早期或增量過(guò)快可發(fā)生“砜綜合癥〞。氯法齊明抑制麻風(fēng)桿菌作用慢，組織濃度高，排泄慢，與氨苯砜、利福平合用治療個(gè)性麻風(fēng)病?？墒蛊つw、角膜、分泌物染棕紅色。利福平抗菌作用強(qiáng)、快、毒性小，但易耐藥，需聯(lián)合用藥。巰苯咪唑療效好、療程短、無(wú)蓄積性，用于各型麻風(fēng)病及對(duì)砜類(lèi)過(guò)敏者，可誘發(fā)“砜綜合癥〞。第四十五章抗瘧藥瘧原蟲(chóng)的生活史分為：[1]人體內(nèi)的無(wú)性生殖階段，又分為〔1〕原發(fā)性紅細(xì)胞外期：為瘧疾的潛伏期。對(duì)此期有殺滅作用的藥物，可起病因預(yù)防作用?！?〕紅細(xì)胞內(nèi)期：與病癥發(fā)作有關(guān)。對(duì)此期瘧原蟲(chóng)有殺滅作用的藥物，可控制病癥發(fā)作和病癥抑制性預(yù)防?！?〕繼發(fā)性紅細(xì)胞外期：間日瘧原蟲(chóng)才有此期，能殺滅此期原蟲(chóng)的藥物，對(duì)間日瘧有根治作用。[2]雌按蚊體內(nèi)的有性生殖階段：能抑制雌雄配子體在蚊體內(nèi)發(fā)育的藥物，有控制瘧疾傳播和流行的作用。1、主要用于控制病癥的抗瘧藥[1]氯喹：〔1〕對(duì)各種瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，可迅速控制病癥。也可用于病癥抑制性預(yù)防。其特點(diǎn)是療效高，生效快。對(duì)紅細(xì)胞外期無(wú)效。因其影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄并致氨基酸缺乏而抑制瘧原蟲(chóng)的分裂繁殖。〔2〕抗腸道外阿米巴病?！?〕抑制免疫反響，用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，蝶形紅斑狼瘡等。常規(guī)劑量不良反響少且輕微，大劑量可引起視力障礙及肝腎損害。[2]奎寧：對(duì)各種瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，能控制臨床病癥。不良反響有金雞納反響，心肌抑制作用，特異質(zhì)反響，子宮興奮作用和中樞抑制作用。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是腦型瘧疾的救治。[3]青蒿素和蒿甲醚：青蒿素的過(guò)氧基團(tuán)可產(chǎn)生自由基，對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，用于治療間日瘧、惡性瘧，對(duì)腦型瘧和耐氯喹蟲(chóng)株感染仍有良好療效。但最大缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高。不良反響少見(jiàn)。但大劑量對(duì)動(dòng)物胚胎有毒性作用，孕婦禁用。蒿甲醚抗瘧活性比青蒿素強(qiáng)，近期復(fù)發(fā)率較低，不良反響較輕。[4]木芴醇系甲氟喹類(lèi)，對(duì)間日瘧、惡性瘧有效，殺蟲(chóng)徹底、作用持久，但控制病癥慢，與蒿甲醚配伍。110

1061、主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物伯氨喹主要對(duì)間日瘧繼發(fā)性紅細(xì)胞外期和各種瘧原蟲(chóng)的配子體有較強(qiáng)的殺滅作用，是根治間日瘧和控制瘧疾傳播的最有效的藥物。此藥毒性大，6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏癥的患者易發(fā)生急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥。3、主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶對(duì)惡性瘧和間日瘧的原發(fā)性紅細(xì)胞外期有抑制作用，是病因性預(yù)防的首選藥；又能阻止瘧原蟲(chóng)在蚊體內(nèi)的孢子增殖，起控制傳播的作用；還抑制對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的未成熟裂殖體，用于控制耐氯喹的惡性瘧病癥發(fā)作，但生效較慢。抑制瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸復(fù)原酶，阻礙核酸的合成。常與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類(lèi)或砜類(lèi)合用以增強(qiáng)療效，用于耐氯喹的惡性瘧。不良反響少，大劑量可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。兒童誤服可引起驚厥、死亡。第四十九章抗惡性腫瘤藥根據(jù)對(duì)生物大分子的作用抗惡性腫瘤藥可分為：①影響核酸生物合成的藥物；②直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物；③干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物；④影響蛋白質(zhì)合成的藥物；⑤影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物。根據(jù)藥物對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響又可分為：〔1〕周期非特異性藥物，主要?dú)缭鲋臣?xì)胞群中各期細(xì)胞，如烷化劑；〔2〕周期特異性藥物，僅對(duì)增殖周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，如抑制核酸合成的藥對(duì)S期作用顯著，長(zhǎng)春堿等作用于M期。抗腫瘤藥物的常見(jiàn)不良反響為骨髓抑制、胃腸道反響、脫發(fā)、肝腎損害、致畸胎等。1．影響核酸生物合成的藥物為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期?！?〕5-氟尿嘧啶〔5-FU〕：抑制脫氧胸苷酸合成酶，影響DNA合成。也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成。對(duì)多種腫瘤有效，特別對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好?！?〕6-巰基嘌呤〔6-MP〕：干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。對(duì)兒童急性淋巴性白血病療效好，大劑量治療絨毛上皮癌有效?！?〕甲氨蝶呤〔MTX〕：抑制二氫葉酸復(fù)原酶，阻止脫氧胸苷酸合成，影響DNA合成。也可阻止嘌呤核苷酸合成而干擾RNA和蛋白質(zhì)合成。用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌?！?〕阿糖胞苷〔Ara-C〕：抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。是治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病的有效藥物?！?〕羥基脲〔HU〕：抑制核苷酸復(fù)原酶，阻止DNA合成。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病、黑色素瘤有效。腎功能不良者慎用。110

1072．破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物?！?〕烷化劑：具有活潑的烷化基團(tuán)，能與DNA或蛋白質(zhì)的某些基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；還可使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。1〕環(huán)磷酰胺：在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返?，與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖?？沽鲎V較廣，對(duì)惡性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等療效好。還可作為免疫抑制藥。其代謝產(chǎn)物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化學(xué)性膀胱炎如血尿和蛋白尿。2〕噻替派〔TSPA〕：與DNA的堿基結(jié)合，抑制瘤細(xì)胞分裂?？沽鲎V廣，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等。抑制骨髓。3〕白消安：在體內(nèi)解離后起烷化作用。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著。易引起骨髓抑制，偶見(jiàn)肺纖維化。4〕亞硝脲類(lèi)脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，可治療腦瘤、黑色素瘤等。常見(jiàn)骨髓抑制、消化道反響，偶有肝腎毒性?？就　⒙迥就?、司莫司汀屬之?！?〕抗生素類(lèi)1〕絲裂霉素C〔MMC〕：與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制，或使局部DNA斷裂?？沽鲎V廣，可與博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿治療宮頸癌；與多柔比星、5-FU治療胃癌、肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等?？芍旅黠@的骨髓抑制，胃腸反響，偶見(jiàn)心臟毒性。2〕博來(lái)霉素〔BLM〕：在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對(duì)處與DNA結(jié)合，使DNA斷裂，阻止DNA復(fù)制。用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤和睪丸癌。可致過(guò)敏性休克，最嚴(yán)重不良反響為肺纖維化?！?〕金屬化合物順鉑〔DDP〕與卡鉑：順鉑可與DNA上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能?？沽鲎V廣，對(duì)睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實(shí)體瘤有效?？芍孪婪错?、骨髓抑制、聽(tīng)力減退?？ㄣK的抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，但仍可致骨髓抑制。〔4〕喜樹(shù)堿類(lèi)喜樹(shù)堿和羥喜樹(shù)堿干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，抑制DNA合成，主要作用于S期。前者由尿排泄，用于胃腸癌、絨癌、粒細(xì)胞白血??；后者由大便排泄，治療原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。不良反響有胃腸反響、骨髓抑制、血尿。但羥喜樹(shù)堿較輕。3．嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物為細(xì)胞周期非特異性藥?！?〕放線菌素D：嵌入DNA堿基對(duì)間鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶間，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成?？沽鲎V較窄，對(duì)惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效較好?！?〕110

108柔紅霉素：與DNA堿基對(duì)結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制DNA復(fù)制和RNA合成，治急性淋巴性白血病、急性粒細(xì)胞白血病?？梢种乒撬?，心臟毒性大?！?〕多柔比星〔阿霉素，ADM〕：作用機(jī)制同柔紅霉素，屬周期非特異性藥?？沽鲎V廣；不良反響同紅霉素但心臟毒性輕?！?〕普卡霉素抗瘤機(jī)制同柔紅霉素，還有抗甲狀旁腺作用，用于睪丸胚胎瘤，并糾正癌所致的血鈣過(guò)高。可致惡心嘔吐，血小板減少、粒細(xì)胞減少、肝腎毒性。4、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物〔1〕長(zhǎng)春堿類(lèi)：為作用于M期的藥，主要有長(zhǎng)春堿〔VLB〕和長(zhǎng)春新堿〔VCR〕。它們可干擾紡錘絲微管蛋白合成，使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌，對(duì)淋巴瘤類(lèi)也有效，但對(duì)骨髓抑制明顯。VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，與其他抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。VCR對(duì)骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)病癥?！?〕鬼臼毒素及依托泊苷〔VP16〕：鬼臼毒素破壞紡錘絲的形成，抑制有絲分裂。VP16干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，使DNA斷裂。臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療睪丸腫瘤、肺小細(xì)胞癌。也用于淋巴瘤治療。可致胃腸道反響、骨髓抑制，肝毒性?！?〕紫杉醇促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其分解，影響紡錘體功能而抑制瘤細(xì)胞有絲分裂，適于轉(zhuǎn)移性卵巢癌對(duì)食道癌、肺癌也有效。有骨髓抑制、周?chē)窠?jīng)病變?！?〕三尖杉酯堿：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效。可引起心肌損害?！?〕L-門(mén)冬酰胺酶：可水解血清門(mén)冬酰胺而使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺而生長(zhǎng)受抑。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病?？捎械偷鞍籽Y及出血。5．激素類(lèi)無(wú)一般抗腫瘤藥的不良反響〔1〕腎上腺皮質(zhì)激素：抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解。對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好。對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病也有效?！?〕雌激素：減少促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治療。還用于絕經(jīng)7年以上伴有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移的乳癌患者?！?〕雄激素：可抑制促卵泡激素的分泌而減少雌激素分泌，對(duì)抗乳癌細(xì)胞腺催乳素的促進(jìn)作用而抗乳癌，對(duì)女性晚期乳癌、尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效較佳?！?〕他莫西芬：阻斷雌激素的促乳癌作用。用于治療乳癌。無(wú)雄激素的副作用。第五十章影響免疫功能的藥物1．免疫抑制藥〔1〕110

109環(huán)孢素：選擇性抑制T細(xì)胞活化，抑制細(xì)胞因子如白介素2的生成。主要用于防治器官移植的抗排斥反響，也用于自身免疫疾病。常與糖皮質(zhì)激素合用?？梢鸶?、腎毒性?！?〕他克莫司與環(huán)孢素作用相似，為高效低毒的新型免疫抑制劑。a)腎上腺皮質(zhì)激素：對(duì)免疫反響的許多環(huán)節(jié)均有影響，主要抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，抑制DNA合成和有絲分裂。破壞淋巴細(xì)胞，抑制Th細(xì)胞和B細(xì)胞，而抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反響?！?〕環(huán)磷酰胺：選擇性抑制B淋巴細(xì)胞，大劑量也可抑制T淋巴細(xì)胞而阻斷體液免疫和細(xì)胞免疫反響。〔5〕硫唑嘌呤：明顯抑制T細(xì)胞，并可抑制兩類(lèi)母細(xì)胞，故兼能抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反響。用于器官移植的排斥反響和自身免疫性疾病?！?〕抗淋巴細(xì)胞球蛋白：使淋巴細(xì)胞裂解而減少，可用于器官移植的排斥反響，多在其他免疫抑制藥無(wú)效時(shí)應(yīng)用?！?〕免疫增強(qiáng)藥〔1〕卡介苗為非特異免疫增強(qiáng)藥，可刺激多種免疫活性細(xì)胞，主要用于腫瘤輔助治療。〔2〕左旋咪唑：能使受抑制的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞功能恢復(fù)正常。主要用于免疫功能低下者。也可改善自身免疫病的病癥?？芍挛改c反響，偶有白細(xì)胞及血小板減少?！?〕白細(xì)胞介素-2可刺激NK細(xì)胞活化增殖、增強(qiáng)細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞和LAK細(xì)胞的溶細(xì)胞活性，刺激TIL細(xì)胞增生并增強(qiáng)其活性?？煽刂颇I細(xì)胞瘤、黑色素瘤、結(jié)腸癌開(kāi)展，減少流體疾病延長(zhǎng)生命?？颂幭蛄鞲袠硬“Y，胃腸反響。〔3〕干擾素：有抗病毒作用，臨床用于病毒感染性疾病。小劑量對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫有增強(qiáng)作用，大劑量可產(chǎn)生抑制作用。既可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，又可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。常見(jiàn)不良的反響有發(fā)熱和白細(xì)胞減少等。〔4〕轉(zhuǎn)移因子：可將供體細(xì)胞免疫信息轉(zhuǎn)移給受者的淋巴細(xì)胞，從而獲得供體樣的免疫力。主要用于免疫缺陷病的治療和病毒、霉菌感染和腫瘤的輔助治療?！?〕胸腺素：可促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟并調(diào)節(jié)成熟T細(xì)胞的功能。臨床主要用于細(xì)胞免疫缺陷的疾病，某些自身免疫疾病和晚期腫瘤。不良反響主要有過(guò)敏反響。110