(整理)藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

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第五章藥物(yàowù)流行病學與藥品不良反響監(jiān)測Pharmacoepidemiolgyanddrugsadversereactionsmonitoring第一頁，共八十九頁。10/5/20221

1第一節(jié)藥物(yàowù)流行病學概述一、開展背景及過程兩千多年前：我國醫(yī)藥文獻中就有藥毒同源的記載。近幾十年：真正(zhēnzhèng)注意到藥品的平安性。醫(yī)學史中也記載著屢次由藥物造成致病、致殘、致死的事件，給人們留下了沉痛教訓。第二頁，共八十九頁。10/5/20222

21.震驚世界的“反響停事件〞　　60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺〔Thalidomide〕即反響停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹(hǎibào)“海豹(hǎibào)肢畸形〞共10000余例，其中德6000例，日1000例第三頁，共八十九頁。10/5/20223

3第四頁，共八十九頁。10/5/20224

4第五頁，共八十九頁。10/5/20225

5第六頁，共八十九頁。10/5/20226

62.美國：30年代：磺胺酏〔yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡；1937年田納西M－assengill公司用二甘醇〔Diethyleneglycol〕代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢說明(shuōmíng)腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。第七頁，共八十九頁。10/5/20227

740年代(niándài)初：數(shù)千例嬰兒晶體后纖維增生癥而失明。經(jīng)流行病學研究，查明該病與早產(chǎn)兒吸入高濃度的氧有關(guān)系。以后減低氧的濃度即減少了此病的發(fā)生。第八頁，共八十九頁。10/5/20228

82.美國：50年代初：孕激素〔黃體酮、安宮黃體酮〕與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌〔兒科〕發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童(nǚtónɡ)外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。第九頁，共八十九頁。10/5/20229

92.美國：1955年：脊髓灰質(zhì)炎疫苗(yìmiáo)病毒滅活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰質(zhì)炎。第十頁，共八十九頁。10/5/202210

103.日本：60年代末，氯碘羥喹〔Clioquinol〕致11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)病〔SMON〕。早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發(fā)現(xiàn)本品可治療與預防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現(xiàn)許多(xǔduō)亞急性脊髓視神經(jīng)病，嚴重者失明。1967年日政府成立專門委員會〔藥理學，神經(jīng)藥理學，神經(jīng)病學，流行病學，統(tǒng)計學等專家64人〕進行流行病等調(diào)查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關(guān)系。前后11000人受害、死亡數(shù)百人，最后制藥企業(yè)賠償1195億日元。第十一頁，共八十九頁。10/5/202211

114.德國：1884年接種天花(tiānhuā)疫苗因污染人血引起200例肝炎。北美和南美：1944年因接種黃熱病疫苗發(fā)生數(shù)百例肝炎。第十二頁，共八十九頁。10/5/202212

1270年代～80年代：溫州市用四咪唑〔Tetramizole〕引發(fā)遲發(fā)性腦病。此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎〞數(shù)百例，全國其他(qítā)11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎〞300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率〔4.58/百萬〕雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎〞發(fā)病率急劇下降。第十三頁，共八十九頁。10/5/202213

1390年代：據(jù)統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。　　原因(yuányīn)主要是抗生素致聾，氨基甙素〔包括慶大霉素，卡那霉素等〕占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。第十四頁，共八十九頁。10/5/202214

14隨著藥物品種現(xiàn)數(shù)量的不斷增加，藥物評價與藥事管理開展成為需要1956年瑞典(ruìdiǎn)首先開設(shè)以了臨床藥理專業(yè)。經(jīng)過20多年的努力。臨床藥理學已成為一門成熟的專業(yè)。其主要職能之一是監(jiān)測藥物不良反響1983年英國藥物研究中心提出了藥物流行病學第十五頁，共八十九頁。10/5/202215

15二、藥物流行病學(liúxínɡbìnɡxué)的定義藥物流行病學是研究人群藥物的應(yīng)用及效果，為平安、有效(yǒuxiào)、經(jīng)濟、合理地進行藥物治療提供依據(jù)。研究對象是人群。第十六頁，共八十九頁。10/5/202216

16三、藥物流行病學的主要任務(wù)1.新藥(xīnyào)上市前研究〔premarketingstudiesofnewdrug)臨床前藥理：研究目的是說明藥物作用的靶器官、主要藥理作用、對機體重要系統(tǒng)的影響、代謝規(guī)律。臨床前毒理：研究提供藥物的平安劑量范圍、藥物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性。第十七頁，共八十九頁。10/5/202217

17新藥臨床研究〔試驗〕我國目前分三期Ⅰ期臨床試驗：包括藥物耐受試驗和人體初步藥代動力學。Ⅱ期臨床試驗：分為隨機對照試驗和擴大(kuòdà)臨床試驗階段Ⅲ臨床試驗：期相當國際上的Ⅳ期，在新藥上市后的試產(chǎn)期內(nèi)進一步考察該新藥的療效、不良反響和適應(yīng)癥。這些研究也是藥政管理管理部門批準藥物試產(chǎn)的科學依據(jù)之一。第十八頁，共八十九頁。10/5/202218

18NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-MarketingSurveillanceRange:1-3yearsAverage:18monthsInitialSynthesisAnimalTestingRange:2-10yearsAverage:5yearsRange:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDASubmittedNDAApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA第十九頁，共八十九頁。10/5/202219

19ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved第二十頁，共八十九頁。10/5/202220

20ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved第二十一頁，共八十九頁。10/5/202221

21ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved第二十二頁，共八十九頁。10/5/202222

222藥物不良(bùliáng)反響監(jiān)測歐洲國家稱上市后藥物監(jiān)測，以1964年英國黃卡制度的問世面而誕生。第二十三頁，共八十九頁。10/5/202223

23黃卡系統(tǒng)〔YellowCardStstem〕自1961年“反響停〞事件后，英國于1963年設(shè)立藥品平安委員會。1964年以來實行ADR自發(fā)(zìfā)呈報制度即黃卡系統(tǒng)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務(wù)人員對ADR的警惕性。黃卡發(fā)至全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師，以此作為藥品上市后監(jiān)測一種手段。藥廠在法律上有義務(wù)將有關(guān)藥物的任何不良反響上報CSM，對老藥報嚴重的、罕見的不良反響，對新藥要求報所有不良反響，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經(jīng)專家評定，決定對報告取舍，有意義的報告儲存電腦。重要的結(jié)論經(jīng)小組委員會〔Subcommittee〕討論，主席簽字以“ADR專輯〞通報全國。第二十四頁，共八十九頁。10/5/202224

243藥物利用研究4藥物有利(yǒulì)作用研究5藥物經(jīng)濟學研究第二十五頁，共八十九頁。10/5/202225

25四、藥物流行病學(liúxínɡbìnɡxué)的主要研究方法一般上市前的研究常用實驗性研究，上市后的研究常用觀察性研究。第二十六頁，共八十九頁。10/5/202226

26五、藥物(yàowù)流行病學的應(yīng)用1.快速發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反響。2.為人群挑選(tiāoxuǎn)和推薦經(jīng)過科學評價的藥品。3.使藥品上市后監(jiān)測方法標準化和實用化。4.研制藥物不良反響因果關(guān)系判斷流程。5.研究處方藥的決策因素。6.對常見病用藥重點研究，推動合理用藥。7.促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐藥性研究。第二十七頁，共八十九頁。10/5/202227

27第二節(jié)藥物不良(bùliáng)反響和藥源性疾病的定義和分類一、藥物不良反響的嚴重性據(jù)國外有關(guān)文獻(wénxiàn)報道，藥物不良反響的發(fā)生率如下：〔1〕住院病人：10%～20%；〔2〕住院病人因藥物不良反響死亡者：0.24%～2.9%；〔3〕因藥物不良反響而住院的病人：0.3%～5.0%。第二十八頁，共八十九頁。10/5/202228

28藥物不良反響發(fā)生頻率通常如何表示(biǎoshì)？國際醫(yī)學科學組織委員會〔CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS〕推薦用以下術(shù)語和百分率表示藥物不良反響發(fā)生頻率：十分常見〔≥10%〕，常見〔≥1%，<10%〕，偶見〔≥0.1%，<1%〕，罕見〔≥0.01%，<0.1%〕，十分罕見〔<0.01%〕。第二十九頁，共八十九頁。10/5/202229

29藥物不良反響：按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反響〔adversedrugreactions,簡稱ADR〕系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反響。該定義排除有意的或意外的過量(guò〃liàng)用藥及用藥不當引起的反響二、藥物不良反響與藥源性疾病(jíbìng)的定義第三十頁，共八十九頁。10/5/202230

30藥源性疾病(jíbìng)：由藥物誘發(fā)而出現(xiàn)的人體某個或幾個組織器官功能性改變或器質(zhì)性損害，并且均有典型的臨床病癥，故亦稱其為藥物誘發(fā)性疾病〔Drug-induced?Discases)。它的發(fā)生與開展與近幾十年化學藥物種類日益增多，用量不斷擴大，有著密切的關(guān)系。眾所周知，在我國建國初期，固定性藥疹極為罕見，隨著磺胺類藥物的大量應(yīng)用，至70年代此型藥疹已成常見多發(fā)??；過敏性休克在50年代也不多見，自青霉素等抗生素普遍應(yīng)用后已屬臨床常見危象之一。鏈霉素與慶大霉素引起的中毒性耳聾，那么更為嚴重，由于是選擇性地損害內(nèi)耳的位聽神經(jīng)〔耳蝸(ěrwō)與前庭〕，致使患者變?yōu)榻K身殘廢。第三十一頁，共八十九頁。10/5/202231

31ADR所涉及的表現(xiàn)(biǎoxiàn)1.藥物的副作用〔Sideeffects〕　　2.藥物的毒性作用〔Toxiceffects〕　　3.藥物的后遺反響〔Secondaryeffects〕　　4.變態(tài)反響〔Allergicreaction〕　　5.特異質(zhì)反響〔Idiosyncraticreaction〕　　6.藥物依賴性〔Drugdependence〕　　7.藥物所致雙重感染〔superinfection〕　　8.藥物的三致作用　　　　致癌作用〔Carcinogeniceffect〕　　　　致畸作用〔Teratogeniceffect〕　　　　致突變作用〔Mutagenicity〕第三十二頁，共八十九頁。10/5/202232

32二、藥品不良反響(fǎnxiǎng)傳統(tǒng)分類根據(jù)藥品不良反響與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反響一般分為兩類：A型反響和B型反響。A型反響：為藥品本身藥理作用的加強或延長，一般發(fā)生率較高、容易預測、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。B型反響：與藥品本身的藥理作用無關(guān)，一般發(fā)生率較低但死亡率較高，在具體病人身上誰會發(fā)生、誰不會發(fā)生難以預測，有時皮膚試驗陰性也會發(fā)生，如青霉素的過敏反響等。C型反響：近年來，國外一些專家把一些潛伏期長、用藥與反響出現(xiàn)時間關(guān)系尚不清楚(qīngchu)的藥品不良反響如致癌反響，或者藥品提高常見病發(fā)病率的反響列為C型反響，這種分類方法的應(yīng)用還不普遍。第三十三頁，共八十九頁。10/5/202233

33藥物不良反應(yīng)類型AB原因藥理作用增強所致與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)和劑量的關(guān)系有關(guān)無關(guān)預測可以不可發(fā)生率高低死亡率低高包括副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)和異質(zhì)反應(yīng)第三十四頁，共八十九頁。10/5/202234

34三、藥品不良反響(fǎnxiǎng)的新分類——9類A類〔augmented〕反響即擴大的反響，是藥物對人體呈劑量相關(guān)的反響，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預知。這些反響僅在人體接受該制劑時發(fā)生，停藥或劑量減少時那么可局部或完全改善。B類〔bugs反響〕反響即由促進某些微生物生長引起的不良反響。該類反響在藥理學上是可預測的，但與A類反響不同，因為其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體而不是人體。C類〔chemical〕反響即化學的反響，許多不良反響取決于藥物或賦形劑的化學性質(zhì)而不是藥理學性質(zhì)。它們以化學刺激為根本形式，這就使得在使用某制劑時，大多數(shù)病人會出現(xiàn)相似的反響。C類反響的嚴重程度主要與起因藥物的濃度(nóngdù)而不是劑量有關(guān)。這些反響不是藥理學可預知的，但了解起因藥物的生理化學特性還是可以預測的。第三十五頁，共八十九頁。10/5/202235

35三、藥品不良(bùliáng)反響的新分類——9類D類〔delivery〕反響即給藥反響，許多不良反響是因藥物特定的給藥方式而引起的。這些反響不依賴于制劑成份的化學或藥理(yàolǐ)性質(zhì)，而是因劑型的物理性質(zhì)和〔或〕給藥方式而發(fā)生。這些反響不是單一的，給藥方式不同，不良反響的特性也必將不同。其共同的特點是，如果改變給藥方式，不良反響即可停止發(fā)生。E類〔exit〕反響即撤藥反響，通常所說的撤藥反響是生理依賴的表現(xiàn)。它們只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后。與其它繼續(xù)用藥會加重反響的所有不良反響不同，該藥再次使用時，可使病癥得到改善。反響的可能性更多與給藥時程而不是劑量有關(guān)。此外，雖然這些反響一定程度上是藥理學可預知的，但撤藥反響的發(fā)生也不是普遍的，許多病人雖然持續(xù)大劑量使用也不一定會發(fā)生此類反響。第三十六頁，共八十九頁。10/5/202236

36三、藥品不良(bùliáng)反響的新分類——9類F類〔familial〕反響(fǎnxiǎng)即家族性反響(fǎnxiǎng)，某些不良反響(fǎnxiǎng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個體中。此類反響(fǎnxiǎng)不可混淆于人體對某種藥物代測能力的正常差異而發(fā)生的反響(fǎnxiǎng)。有上述代謝障礙的人群易發(fā)生的不良反響(fǎnxiǎng)，在無此障礙的其它人群中，不管劑量多大也不會發(fā)生。G類〔genetotoxcity〕反響即基因毒性反響，許多藥物能引起人類的基因損傷。值得注意的是，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些〔并非全部〕致畸物在胎兒期即使遺傳物質(zhì)受損。第三十七頁，共八十九頁。10/5/202237

37三、藥品不良(bùliáng)反響的新分類——9類H類〔hyPersensitivity〕反響即過敏反響，可能是繼A類反響后最常見的不良反響、類別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化。它們不是藥理學上可預測的也不是劑量(jìliàng)相關(guān)的、因此，減少劑量(jìliàng)通常小會改善病癥，必須停藥。U類〔unclassified〕反響即未分類反響，為機制不明的反響。第三十八頁，共八十九頁。10/5/202238

38四、藥源性疾病(jíbìng)的分類1.按病因?qū)W分類：按藥物不良反響的類型引起的藥源性疾病進行分類：〔1〕A型：由藥物本身或/和其代謝物引起，是藥物固有作用增強和延伸，具劑量依賴性、可預測、發(fā)生率較高，死亡率較低〔2〕B型：與藥物固有作用和劑量無關(guān)(wúguān)，與特異體質(zhì)有關(guān)，難以預測，發(fā)生率低，死亡率高第三十九頁，共八十九頁。10/5/202239

392.病理(bìnglǐ)分類〔1〕功能性改變：抗膽堿和神經(jīng)節(jié)阻斷藥引起動力性腸梗阻，利血平引起心動過緩〔2〕器質(zhì)性改變：炎癥型：藥物(yàowù)性皮炎增生型：苯妥英鈉引起表皮乳突消失血管型：藥物引起變態(tài)反響時出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫血管栓塞型：造影劑引起的血管栓塞贅生型：藥物致癌變第四十頁，共八十九頁。10/5/202240

40〔1〕量效關(guān)系密切型(A型)〔2〕量效關(guān)系(guānxì)不密切型(B型)第四十一頁，共八十九頁。10/5/202241

41〔1〕與劑量有關(guān)〔2〕與劑量無關(guān)〔3〕與用藥(yònɡyào)方法有關(guān)第四十二頁，共八十九頁。10/5/202242

42〔1〕與藥理作用相關(guān)(xiāngguān)〔2〕與藥理作用無關(guān)〔3〕藥物相互作用〔4〕藥物含有雜質(zhì)第四十三頁，共八十九頁。10/5/202243

43第三節(jié)藥物不良反響因果關(guān)系評價依據(jù)(yījù)及評價方法藥物不良反響迄今(qìjīn)尚未制定出統(tǒng)一的判斷標準。各國根據(jù)各自的具體情況制定相應(yīng)的判斷原那么。我國衛(wèi)生部藥物不良反響監(jiān)測中心制定的原那么1、開始用藥時間與可疑藥物不良反響的出現(xiàn)有無合理(hélǐ)的時間先后關(guān)系。2、可疑藥物不良反響是否符合該藥品的藥物不良反響。3、可疑藥物不良反響能否為用藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。4、停藥或減量后，可疑藥物不良應(yīng)反是否消失或減輕5、再次接觸同樣藥品后，同樣反響是否重新出現(xiàn)??。第四十四頁，共八十九頁。10/5/202244

44三、藥品不良(bùliáng)反響因果關(guān)系評定方法〔一〕微觀(wēiguān)評價方法：五級法和計分法：五級法依據(jù)：表：第四十五頁，共八十九頁。10/5/202245

45等級問題肯定很可能可能可疑不可能1.開始用藥時間和不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系。＋＋＋＋－2.所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型。＋＋＋－－3.所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋。－－±±＋4.停藥后或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失。＋＋±±－5.再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。＋？？？－第四十六頁，共八十九頁。10/5/202246

46計分(jìfēn)推算法：依據(jù)(yījù)：表：第四十七頁，共八十九頁。10/5/202247

47問????題是否不知道得分1.關(guān)于此不良反應(yīng),以前是否曾有報告？+1002．此不良反應(yīng)是否發(fā)生在給予可疑藥物之后？+2-103．此不良反應(yīng)是否在停用該藥后或給予拮抗劑后改善？+1004．停藥后再度給予該藥,不良反應(yīng)是否又發(fā)生？+2-105.是否有其它因素可能引起此不良反應(yīng)？-1+206．給予安慰劑后,此不良反應(yīng)是否也會再發(fā)生？-1+107．該藥物血中濃度是否已達中毒濃度？+1008．藥物劑量與不良反應(yīng)程度是否成正比？+1009．病人是否曾對此藥或類似藥物產(chǎn)生過相同之不良反應(yīng)？+10010．是否有客觀事實證明此反應(yīng)？+100第四十八頁，共八十九頁。10/5/202248

48≧9分→極可能(kěnéng)5-8分→可能1-4分→稍有可能≦0分→可疑評分(píngfēn)第四十九頁，共八十九頁。10/5/202249

49〔二〕宏觀(hóngguān)觀評價方法信號(xìnhào)出現(xiàn)期信號(xìnhào)加強期信號評價期第五十頁，共八十九頁。10/5/202250

50第四節(jié)藥品(yàopǐn)不良反響監(jiān)測方法和報告系統(tǒng)為何要進行藥物(yàowù)不良反響監(jiān)測？第五十一頁，共八十九頁。10/5/202251

51藥物上市(shàngshì)后監(jiān)測的必要性藥品在上市前雖然已經(jīng)過動物實驗和臨床試驗，但這些試驗缺乏以保證藥物的平安性，原因：一是動物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反響有些在動物身上不能表現(xiàn)出來；二是由于臨床試驗病例少、試驗過程短、對試驗對象的選擇(xuǎnzé)和用藥條件控制嚴格、以及試驗?zāi)康膯渭兊?，對藥物不良反?ADR)發(fā)生率低〔少于1％〕及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反響不易被發(fā)現(xiàn)。因此，人們普遍認為，動物實驗和臨床試驗雖然十分重要，但過多的試驗無助于進一步了解藥物臨床平安性，而加強藥品上市后的平安性監(jiān)測，有利于及時發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反響，特別是嚴重的罕見的不良反響及其發(fā)生頻率。所以，應(yīng)強化上市藥品的平安性臨測以保障公眾用藥平安。第五十二頁，共八十九頁。10/5/202252

52１９６８年WHO制訂了一項有10個國家(guójiā)參加的國際藥物監(jiān)測合作試驗方案，在美國弗吉尼亞洲的亞歷山大城設(shè)立了WHO協(xié)作組，1970年WHO決定在日內(nèi)瓦設(shè)立一永久性的組織名為WHO藥物監(jiān)測中心。1997年WHO國際藥物監(jiān)測合作中心更名為烏普沙拉監(jiān)測中心〔UMC〕地點設(shè)在瑞典的烏普薩拉。國際藥不良反響的監(jiān)測(jiāncè)情況第五十三頁，共八十九頁。10/5/202253

53我國藥不良反響的監(jiān)測情況1984年上海醫(yī)科大學藥學院及臨床藥理研究所進行試點，先后在上海9所醫(yī)院的選擇性病房對1200名住院病人進行3個月～1年的ADR監(jiān)察。1985.5由中國藥學會、中華醫(yī)學會、中華護理學會等3個上海分會聯(lián)合召開“上海市醫(yī)院ADR監(jiān)測專題討論會〞。以后幾年中，上海華東、華山、兒科醫(yī)院分別召開分科學術(shù)會，逐漸擴大、逐步網(wǎng)絡(luò)化。1987.12衛(wèi)生部公布(gōngbù)“衛(wèi)生部ADR監(jiān)察試點工作方案〞指定上海、北京等10所醫(yī)院于1988年開展ADR監(jiān)察試點工作，1989年召開ADR監(jiān)察試點工作總結(jié)會。1989.11成立衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心，首批參加監(jiān)察單位有北京、上海、廣東、哈爾濱、湖北、解放軍總后衛(wèi)生部等14個單位，1994年10月已開展26個省、市、自治區(qū)共66個醫(yī)療單位，并舉行屢次會議第五十四頁，共八十九頁。10/5/202254

54近年來，國際藥物監(jiān)測工作的隊伍正在日益壯大，一些制藥企業(yè)和藥學研究工作者也參予了ADR監(jiān)測工作，并通過實驗研究和藥物流行病學調(diào)查研究對ADR信號進行(jìnxíng)深入的分析和評估。ADR監(jiān)測的范圍已擴大至傳統(tǒng)草藥的平安性、藥物毒理學以及對藥物平安性作持續(xù)觀察。此外，UMC正在按照“埃利斯宣言〞關(guān)于促進藥物平安信息交流的精神，進一步拓展藥物平安信息工作。第五十五頁，共八十九頁。10/5/202255

55北京地區(qū)ADR報表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR監(jiān)察中心成立以來，共有119家醫(yī)院先后向中心呈報ADR報表。1993年有20家醫(yī)院報告ADR，以后每年以35%的速率遞增(dìzēng)，到1999年報告ADR的醫(yī)院達119家。其中衛(wèi)生部和北京市屬醫(yī)院共36家(30.2%)，區(qū)級以下的醫(yī)院42家(35.3%)，廠礦院校職工醫(yī)院35家(29.4%)，部隊醫(yī)院6家(5.1%)。ADR監(jiān)測(jiāncè)的成效：北京地區(qū)為例第五十六頁，共八十九頁。10/5/202256

56第五十七頁，共八十九頁。10/5/202257

57第五十八頁，共八十九頁。10/5/202258

58引起ADR的藥物(yàowù)分類ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分類例次(%)抗菌藥物2975(48.2)抗腫瘤藥109(1.8)中成藥824(13.4)免疫調(diào)節(jié)劑88(1.4)循環(huán)系統(tǒng)用藥588(9.5)血液系統(tǒng)用藥78(1.3)解熱鎮(zhèn)痛藥588(9.5)消化系統(tǒng)用藥73(1.2)生物制品類222(3.6)其他484(7.8)激素類藥物139(2.3)總計6168第五十九頁，共八十九頁。10/5/202259

59給藥途徑(tújìng)與ADR發(fā)生的關(guān)系給藥途徑例數(shù)％口服299746.2%靜脈注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部給藥761.2%透皮給藥610.9%皮下注射310.5%其他途徑1432.2%第六十頁，共八十九頁。10/5/202260

60表.ADR的主要(zhǔyào)臨床表現(xiàn)及其嚴重程度臨床表現(xiàn)例次重型病例(%)死亡病例(%)過敏反應(yīng)3912132(3.4%)18(0.5%)胃腸道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神經(jīng)系統(tǒng)損害34117(5.0%)2(0.6%)肝膽疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管損害16300血液系統(tǒng)損害1585(%)0心臟損害11317(15.0%)5(4.4%)耳及聽力損害10100第六十一頁，共八十九頁。10/5/202261

61泌尿系統(tǒng)損害8020(25%)7(8.8%)內(nèi)分泌系統(tǒng)損害582(3.4%)0精神系統(tǒng)異常542(%)0呼吸系統(tǒng)疾病4000生殖系統(tǒng)損害4000眼及視力損害4000骨關(guān)節(jié)病變3100鼻、口腔及嗅味覺損害500其他表現(xiàn)822(2.4%)0總計5900229(3.9%)43(0.7%)第六十二頁，共八十九頁。10/5/202262

62中藥的不良反響人們通常認為中藥為天然藥，其毒副作用發(fā)生率及其嚴重程度均低于西藥。近年來，隨著人們對藥物不良反響監(jiān)測力度地加強，也逐漸發(fā)現(xiàn)了中藥的不良反響。中藥的不良反響不僅來自中藥本身，而且中藥制劑也能產(chǎn)生不良反響。FDA消息：美國食品和藥物管理局〔FDA〕2001年6月20日宣布終止使用含馬兜鈴酸的13種中藥產(chǎn)品，因其可能(kěnéng)損害人們健康。在某些植物和藥材中存在的馬兜鈴酸〔AristolochicAcid〕有腎毒性并是一種強致癌物。這種化學物質(zhì)可引起嚴重腎損害并且一些嚴重腎損害事件與使用含馬兜鈴酸的產(chǎn)品有關(guān)。另外，患者腎癌危險的增加與使用含馬兜鈴酸的產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)。第六十三頁，共八十九頁。10/5/202263

63一、藥品(yàopǐn)不良反響的監(jiān)測方法病例報告和病例系列自愿(zìyuàn)呈報系統(tǒng)平安趨勢分析病例對照研究隊列研究Meta分析法第六十四頁，共八十九頁。10/5/202264

64病例(bìnglì)報告和病例(bìnglì)系列我國藥品不良反響監(jiān)測現(xiàn)狀:截止到目前(mùqián)病例報告累計數(shù)量已逾120萬份！第六十五頁，共八十九頁。10/5/202265

65自愿呈報(chéngbào)系統(tǒng)(Spontaneousreportingsystem)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反響監(jiān)察中心，負責收集、整理、分析由醫(yī)療機構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物不良反響報告，并反響相關(guān)信息。優(yōu)點是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，缺乏之處在于(zàiyú)有漏報現(xiàn)象。第六十六頁，共八十九頁。10/5/202266

66平安趨勢(qūshì)分析第六十七頁，共八十九頁。10/5/202267

67病例對照(duìzhào)研究通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群〔病例〕和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群〔對照〕，了解過去有無使用過〔或暴露于〕某一可疑藥物的歷史，然后(ránhòu)比較兩組暴露于該藥物的百分比〔暴露比〕，以驗證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。第六十八頁，共八十九頁。10/5/202268

68隊列(duìliè)研究將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內(nèi)兩藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗證因果關(guān)系的假設(shè)。常用和有效(yǒuxiào)的藥物流行病學方法，有回憶性和前瞻性研究兩種。回憶性研究用來分析、確定藥物最常見的不良反響、各種不良反響的發(fā)生率、促進不良反響發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。隊列研究不能發(fā)現(xiàn)罕見的不良反響。第六十九頁，共八十九頁。10/5/202269

69Meta分析法Meta分析，又稱“薈萃分析〞，“元分析〞、“綜合分析〞，也有人翻譯為“分析的分析〞、“資料的再分析〞等。Meta分析可簡單歸納為定量的系統(tǒng)評價。Meta分析是匯總多個研究的結(jié)果并分析評價其合并效應(yīng)量的一系列過程，包括提出研究問題、制定納入和排除標準、檢索相關(guān)研究、匯總根本信息、綜合分析并報告結(jié)果等。Meta分析可以用于分析危險因素較弱，但為公眾所關(guān)心的重要健康問題(如被動吸煙(xīyān)與肺癌、低劑量輻射與白血病、避孕藥與乳腺癌等)；可以得到危險因素定量化的綜合效應(yīng)(如標準化死亡比、相對危險比)；還可用于較復雜的劑量反響關(guān)系研究及診斷試驗研究的綜合分析。第七十頁，共八十九頁。10/5/202270

70Meta分析能解決的問題一、放大統(tǒng)計成效Meta分析通過整合大量的臨床研究報告，增加了樣本(yàngběn)量，增加了結(jié)論的統(tǒng)計成效。二、解決臨床分歧意見由于研究結(jié)果具有偶然性，且每個研究者所開展的具體研究可能會因局部樣本(yàngběn)等問題，使每個研究者的研究結(jié)果都可能不一致，甚至相反。例如，對“低蛋白飲食是否會減緩慢性腎功能衰竭的進展〞這一問題，小樣本(yàngběn)臨床對照研究中結(jié)果并不一致。Kasiske等檢索1980一1996年的相關(guān)文獻23篇，涉及1919例病人，通過對這23篇臨床研究進行Meta分析，證明低蛋白飲食確實能減緩慢性腎功能的進展速度。三、增強療效的可靠性和客觀性經(jīng)Meta分析后證明對成千上萬例患者都有效，當然要比幾十例報告更有說服力。四、引出新見解Meta分析的結(jié)果有時會出現(xiàn)一些臨床研究者事先想不到的結(jié)果。例如發(fā)現(xiàn)中青年女性用藥物降血壓對健康不一定有利，就是從幾種降壓藥的遠期療效的Meta分析亞組中得出的結(jié)論。第七十一頁，共八十九頁。10/5/202271

71Meta分析的缺陷和缺乏一、方法自身的缺陷Meta分析最致命的缺陷在于它是觀察，而不是具體臨床研究。一項具體的臨床研究可以把各種條件人為地去控制，特別是實驗研究，可以在各種控制好的條件下，把一種現(xiàn)象暴露出來，結(jié)果比較可信。但Meta分析那么不然，它是把已有的研究報告被動地接受下來，這些論文可能好壞都有，有的數(shù)據(jù)不完整，有的混雜因素可能控制不好，當然(dāngrán)也有的數(shù)據(jù)真實可靠，Meta分析是把這些結(jié)果全部接受下來。二、出版偏依Meta分析所選取的原始研究報告在很大程度上存在著出版偏倚(Publicationbias)，作者往往只把陽性結(jié)果的試驗?zāi)脕韺懻撐?，編輯部也往往注重發(fā)表陽性結(jié)果的論文。三、原始研究報告的質(zhì)量目前，我國臨床科研整體水平還不高，大量臨床科研論文都存在著方法學的缺陷，如果Meta分析所取的原始資料以這局部不可靠的論文為主的話，那么可想而知，Meta分析的結(jié)論也同樣是不可信的。Cochrane協(xié)作網(wǎng)所生產(chǎn)出來的Meta分析之所以能引起EBM專家的重視，也正是因為它有嚴格的方法學評價。目前我國醫(yī)學期刊論文可供作Meta分析的合格的論文并不多，所以對中文文獻進行Meta分析時一定要注意這一點。第七十二頁，共八十九頁。10/5/202272

72二、藥品不良反響報告(bàogào)系統(tǒng)1.自愿呈報系統(tǒng)：國家和地區(qū)設(shè)有專門(zhuānmén)的藥物不良反響登記處，成立有關(guān)藥物不良反響的專門(zhuānmén)委員會或監(jiān)測中心，通過監(jiān)測報告單位把大量分散的不良反響病例收集、加工、整理、因果關(guān)系評定后儲存，并將不良的反響信息及時反響給監(jiān)測報告單位以保障用藥平安。世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員國大多采用此法。第七十三頁，共八十九頁。10/5/202273

73第七十四頁，共八十九頁。10/5/202274

742.集中監(jiān)測系統(tǒng)：即在一定時間，一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的分為(fēnwéi)病源性和藥源性監(jiān)測。⑴重點醫(yī)院監(jiān)測：指定有條件的醫(yī)院，報告不良反響和對藥品不良反響進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。⑵重點藥物監(jiān)測：主要對一局部新藥進行上市后的監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預期的不良反響，并作為該類藥品的早期預警系統(tǒng)。第七十五頁，共八十九頁。10/5/202275

753.記錄聯(lián)結(jié)：指通過獨特方式(fāngshì)和各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，通過分析提示藥物與疾病間和其它異常行為之間的關(guān)系，從而發(fā)現(xiàn)某些藥物的不良反響。第七十六頁，共八十九頁。10/5/202276

764.記錄應(yīng)用：在一定范圍內(nèi)通過記錄使用研究藥物的每個病人的所有相關(guān)資料，以提供沒有偏性的抽樣人群，了解藥物不良反響在不同人群的發(fā)生情況，計算藥物不良反響發(fā)生率，尋找(xúnzhǎo)藥物不良反響的易發(fā)因素。第七十七頁，共八十九頁。10/5/202277

77表:自反響停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物(yàowù)不良反響不良反應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征血栓栓塞腎病乳酸中毒哮喘引起的死亡亞急性脊髓視神經(jīng)病女兒發(fā)生陰道癌再生障礙性貧血黃疸腹膜后纖維變性普拉洛爾口服避孕藥解熱鎮(zhèn)痛藥苯乙雙胍擬交感氣霧劑氯碘羥喹己烯雌酚氯霉素氟烷美西麥角自發(fā)呈報病例對照研究自發(fā)呈報列隊研究病例對照研究自發(fā)呈報病例對照研究自發(fā)呈報自發(fā)呈報列隊研究第七十八頁，共八十九頁。10/5/202278

78第五節(jié)藥物不良反響(fǎnxiǎng)與藥源性疾病的防治原那么一、產(chǎn)生藥品(yàopǐn)不良反響的影響因素〔一〕藥物因素〔二〕機體因素〔三〕給藥方法〔四〕藥物相互作用第七十九頁，共八十九頁。10/5/202279

79二、藥品(yàopǐn)不良反響的防治第八十頁，共八十九頁。10/5/202280

80三、藥源性疾病(jíbìng)的防治1.加強認識(rènshi)、慎重用藥第八十一頁，共八十九頁。10/5/202281

81第六節(jié)藥物(yàowù)警戒一、什么是藥物警戒？1974年，法國人首先創(chuàng)造了“藥物警戒〞(PV〕的概念。盡管法國開展藥物平安監(jiān)測比最早建立藥物監(jiān)測體系的歐美國家晚了10余年，但法國人卻通過這個概念賦予藥物平安以新的內(nèi)涵。藥物警戒可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)，時刻準備應(yīng)付可能來自藥物的危害。WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的定義，“藥物警戒〞為上市藥品平安保障體系，對藥物不良(bùliáng)反響進行監(jiān)測、評價、理解和預防。第八十二頁，共八十九頁。10/5/202282

82藥物警戒的主要工作內(nèi)容①早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反響(fǎnxiǎng)及其相互作用；②發(fā)現(xiàn)藥品的不良反響的增長趨勢；③分析藥品不良反響的風險因素和可能的機制；④對風險/效益評價進行定量分析，發(fā)布相關(guān)信息，促進藥品監(jiān)督管理和指導臨床用藥。第八十三頁，共八十九頁。10/5/202283

83二、藥物警戒(jǐngjiè)與藥品不良反響監(jiān)測藥物警戒與藥品不良反響的區(qū)別主要在于：1??藥物警戒不等于藥品不良反響監(jiān)測　藥品不良反響監(jiān)測只是藥物警戒中的一項主要的工作內(nèi)容。藥物警戒工作不僅涉及不良反響監(jiān)測，還涉及與藥物相關(guān)的其他問題。〔1〕監(jiān)測對象不盡相同：藥品不良反響監(jiān)測的對象是質(zhì)量合格的藥品，而藥物警戒涉及除質(zhì)量合格藥品之外的其他藥品。〔2〕工作內(nèi)容不盡相同：藥物警戒工作包括藥品不良反響監(jiān)測工作以及其他工作。2??藥物警戒與藥品不良反響監(jiān)測的工作本質(zhì)不同　藥品不良反響監(jiān)測工作集中在藥物不良信息的收集、分析(fēnxī)與監(jiān)測等方面，是一種相對被動的手段。而藥物警戒那么是積極主動的開展藥物平安性相關(guān)的各項評價工作。共同點：用藥平安。第八十四頁，共八十九頁。10/5/202284

84三、藥物警戒(jǐngjiè)的目的與意義目的：①評估藥物的效益、危害、有效及風險，以促進其平安、合理及有效地應(yīng)用；②防范(fángfàn)與用藥相關(guān)的平安問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的平安性；③教育、告知病人藥物相關(guān)的平安問題，增進涉及用藥的公眾健康與平安。藥物警戒的最終目標為合理、平安地使用藥品；對已上市藥品進行風險/效益評價和交流；對患者進行培訓、教育，并及時反響相關(guān)信息。第八十五頁，共八十九頁。10/5/202285

85意義：在加快新藥上市審批的同時，必須(bìxū)加快對藥品不良反響的監(jiān)控。從宏觀上來說，藥物警戒對我國藥品監(jiān)管法律法規(guī)體制的完善具有重要的意義，這是僅僅進行藥品不良反響監(jiān)測工作所不能到達的。開展藥品不良反響監(jiān)測工作對平安、經(jīng)濟、有效的使用藥品是必需的，但藥品不良反響監(jiān)測工作的更加深入和更有成效離不開藥物警戒的引導。藥物警戒工作既可以節(jié)約資源，又能挽救生命，這對處于社會主義初級階段的我國來說具有重要的意義。第八十六頁，共八十九頁。10/5/202286

86四、我國藥物警戒(jǐngjiè)工作的開展1999年11月中國公布了?藥品不良反響監(jiān)測(jiāncè)管理方法〔試行〕?。2002年底各省、市、自治區(qū)建立藥品不良反響監(jiān)測中心。2004年?藥品不良反響監(jiān)測管理方法?法規(guī)文件正式公布，同年7月由國家食品藥品監(jiān)督管理局、藥品評價中心、國家藥品不良反響監(jiān)測中心主辦的?中國藥物警戒?雜志〔ChineseJOurnalofPharmacovigilance〕創(chuàng)刊。11月全國藥品不良反響與臨床平安用藥學術(shù)會議在上海召開，大會主題為“加強藥物警戒，促進合理用藥〞。2007年11月29日舉行第一屆中國藥物警戒研討會，我國將在現(xiàn)有藥品不良反響監(jiān)測體系根底上建立藥物警戒制度。第八十七頁，共八十九頁。10/5/202287

87Thankyou第八十八頁，共八十九頁。10/5/202288

88內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)第五章藥物流行病學與藥品不良反響監(jiān)測。Ⅱ期臨床試驗：分為隨機對照試驗和擴大(kuòdà)臨床試驗階段。這些研究也是藥政管理管理部門批準藥物試產(chǎn)的科學依據(jù)之一。三、藥品不良反響的新分類——9類。1.按病因?qū)W分類：按藥物不良反響的類型。5、再次接觸同樣藥品后，同樣反響是否重新出現(xiàn)。一是動物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反響有些在動物身上不能表現(xiàn)出來。1970年WHO決定在日內(nèi)瓦設(shè)立一永久性的組織名為WHO藥物監(jiān)測中心。88第八十九頁，共八十九頁。