腫瘤血管生成與腫瘤治療.ppt

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1、腫瘤血管生成和腫瘤治療高海霞（D201102051）郭穎（D201102053）張?jiān)品迹―201102054）主要內(nèi)容：腫瘤血管生成機(jī)制腫瘤血管生成相關(guān)的因子抗血管生成的腫瘤治療方案腫瘤血管生成機(jī)制腫瘤與血管生成的關(guān)系腫瘤血管形成過(guò)程及生成方式腫瘤微環(huán)境與腫瘤血管新生腫瘤血管生成中的主要信號(hào)通路腫瘤的血管依賴性理論的提出最初描述血管生成byDrJohnHunter1787一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用11800里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴的1971腫瘤與血

2、管生成的關(guān)系腫瘤中的血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素。腫瘤血管承擔(dān)血液與組織間氧、營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和能量信息交換的功能。腫瘤血管參與一系列反饋調(diào)節(jié)。實(shí)體瘤大多起始于腫瘤血管生成，間質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子啟動(dòng)腫瘤新生血管的編碼，從早期的異常增生開始，逐步進(jìn)展為腫瘤，并進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤內(nèi)部血管的形成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有重要作用。腫瘤血管為腫瘤組織提供新陳代謝所必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，從而使腫瘤得以迅速的生長(zhǎng)并同時(shí)為腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供轉(zhuǎn)運(yùn)。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素腫瘤無(wú)血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過(guò)2mm3，處于靜息期腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGF，促

3、使供應(yīng)腫瘤的血管生成擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤血管生成血管生成（angiogenesis）是指在原有血管的基礎(chǔ)上，內(nèi)皮細(xì)胞以發(fā)芽的模式形成新血管的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程包括了原始血管網(wǎng)擴(kuò)張，形成動(dòng)脈﹑靜脈和毛細(xì)血管周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞環(huán)繞形成完整的新生血管。腫瘤血管生成的基本過(guò)程②血管部位細(xì)胞外基質(zhì)改變、基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞芽生、增殖和遷移；③新生內(nèi)皮細(xì)胞索形成管狀毛細(xì)血管襻及管腔；④新生血管管腔的貫通。①血管生成因子的產(chǎn)生過(guò)多使之與抑制因子失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，產(chǎn)生血管生成表型；腫瘤血管生成的方式出芽式血管生成（sproutingangiogene

4、sis,SA）套疊式血管生成（intussusceptiveangiogenesis，IA）成血管細(xì)胞募集鑲嵌體血管血管選定（vesselcooption，VC）血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry，VM）腫瘤血管生成的方式出芽式血管生成（sproutingangiogenesis,SA）IA是通過(guò)間質(zhì)柱狀結(jié)構(gòu)插入已有血管的內(nèi)腔，導(dǎo)致原有血管腔的分割和新生血管的形成。SA是指腫瘤血管起源于已存在的內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)出芽的方式形成新的腫瘤性毛細(xì)血管。SA是最早被認(rèn)識(shí)的腫瘤血管形成方式，其主要步驟包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及管狀血管結(jié)構(gòu)的形成。套疊式

5、血管生成（intussusceptiveangiogenesis，IA）成血管細(xì)胞募集成血管細(xì)胞募集：是腫瘤組織分泌的促血管生成因子動(dòng)員骨髓中的循環(huán)內(nèi)皮前體細(xì)胞（circulatingendothelialprecursors,CEP），并且引導(dǎo)他們到達(dá)腫瘤局部直接參與腫瘤血管的形成。CEP的動(dòng)員與募集主要通過(guò)VEGF-A和Ang-1動(dòng)力學(xué)刺激信號(hào)系統(tǒng)完成。血管選定（vesselcooption，VC）發(fā)生在大腦和肺等富含血管組織的腫瘤，可以通過(guò)血管選定的方式形成血管。腫瘤細(xì)胞能夠嵌入腫瘤的血管壁，以便活化的自然殺傷細(xì)胞穿透并進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部。最近，Chang

6、等詳細(xì)地描述了這種現(xiàn)象，并稱之為鑲嵌體血管（mosaicbloodvessels，MBV）腫瘤血管生成的方式血管選定鑲嵌體血管血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry，VM）。此概念是由Maniotis等在1999年提出的。腫瘤血管生成中主要要信號(hào)通路腫瘤血管生成中主要要信號(hào)通路VEGF-VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化并通過(guò)激活RAS—RAF—MEK—ERK和P13激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。VEGFRl還可以激活腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。VEGFR2可促進(jìn)原有血管基礎(chǔ)上的有絲分裂，增加血管通透

7、性，并在誘導(dǎo)血管生成等一系列活動(dòng)中起首要作用。VEGFR3為是原發(fā)或繼發(fā)惡性腫瘤淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的特異性標(biāo)記物。腫瘤血管生成中主要要信號(hào)通路Dll4-Notch信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)Notch信號(hào)系統(tǒng)能增強(qiáng)血管穩(wěn)定性，并通過(guò)降低大動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)局部血管生長(zhǎng)因子(如VEGF)的應(yīng)答增加大動(dòng)脈內(nèi)徑。在胚胎發(fā)育中Dll4一Notch系統(tǒng)的缺失可導(dǎo)致胚胎的死亡。血管內(nèi)皮細(xì)胞的Notchl受體與Dll4配體結(jié)合后，發(fā)生級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，抑制細(xì)胞活化，防止過(guò)多的端細(xì)胞形成血管突起。Ang-Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)Tie-2是Ang-1的唯一受體，Ang-l結(jié)合Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，

8、然后通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)途徑增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞