藥理學(xué)02藥物代謝動力學(xué)

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1、第二章藥物代謝動力學(xué)Chapter2Pharmacokinetics藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)藥物的體內(nèi)過程房室模型藥物消除動力學(xué)體內(nèi)藥量變化的時間過程重要參數(shù)內(nèi)容第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)簡單擴(kuò)散：最主要方式濾過方式易化擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)PH對藥物解離的影響圖1.簡單擴(kuò)散(simplediffusion)指藥物依靠其脂溶性穿透脂質(zhì)層而擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。所以也稱脂溶擴(kuò)散。也是一種被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式，故又稱被動擴(kuò)散。(1)影響簡單擴(kuò)散的因素①藥物的脂溶性越大,越容易擴(kuò)散,轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快②膜兩側(cè)藥物濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快。③藥物的解離度大多數(shù)藥物—弱

2、酸或弱堿性。非解離型（分子型）---脂溶性---易通過生物膜離子障解離型（離子型）---非脂溶性---難通過生物膜解離度越小,越容易轉(zhuǎn)運(yùn)。(2)體液pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響①弱酸性藥物(HAA-+H+)在酸性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)；在堿性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。②弱堿性藥物(BH+B+H+)在堿性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)；在酸性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。2.濾過(filtration)又稱膜孔擴(kuò)散。通過細(xì)胞膜的親水性通道，依靠滲透壓隨

3、體液由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。小的，水溶性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。血中藥物通過腎小球進(jìn)入腎小管就是以濾過的方式被動轉(zhuǎn)運(yùn)。3.載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport)---是指細(xì)胞膜上的載體與藥物結(jié)合，并載運(yùn)它到膜另一側(cè)的過程。特點(diǎn)：①載體對藥物有特異的選擇性②同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化合物出現(xiàn)競爭性抑制③飽和性主動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物借助細(xì)胞膜上特異性載體,由低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)。易化擴(kuò)散藥物借助細(xì)胞膜上的特異性載體由高濃度向低濃度的轉(zhuǎn)運(yùn)。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程從藥物進(jìn)入機(jī)體至排出體外的過程稱藥物的體內(nèi)過程，也稱人體對藥物的處置（disposition）過程。它包括

4、藥物在體內(nèi)的吸收(absorption)、分布(distribution)、生物轉(zhuǎn)化(metabolism)和排泄(excretion)。一.吸收(absorption)藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1.消化道內(nèi)給藥方式口服:小腸粘膜舌下:口腔粘膜(無首關(guān)消除)直腸:直腸粘膜(2/3無首關(guān)消除)1.2.2影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素物理化學(xué)因素片劑,顆粒大小，環(huán)境pH值等。生物學(xué)因素A胃腸pH影響藥物的解離度。B胃排空速度和腸蠕動C胃腸食物及其他內(nèi)容物首關(guān)消除（first-passelimination），又稱首過消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁

5、或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。eg普萘洛爾90%被代謝2.呼吸道給藥肺泡吸收5?m左右微粒小支氣管沉積10?m左右微粒鼻咽部噴霧劑3.局部用藥4.注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)二.分布[概念]分布（distribution）是指吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。[影響藥物分布的因素]1.藥物與血

6、漿蛋白結(jié)合(血漿蛋白結(jié)合率)有結(jié)合型藥物和游離型藥物,只有游離型藥物可分布到靶器官,產(chǎn)生藥理效應(yīng)。結(jié)合型藥物的特點(diǎn)(1)無藥理活性;(2)不能分布，不能通過血腦屏障，不易被代謝和排泄，為藥物的暫時儲存形式;(3)藥物與血漿蛋白是可逆性結(jié)合;(4)飽和性;(5)有競爭性置換現(xiàn)象。D+PDP游離藥物結(jié)合藥物2.局部器官的血流量：3.藥物與組織的親和力：4.藥物的理化性質(zhì)與體液pH：5.體內(nèi)屏障血腦屏障:是血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細(xì)胞間的三種隔膜的總稱。胎盤屏障：指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。血眼屏障：血液與晶狀體、玻璃體和房水之間的屏障。1.概念：又稱生

7、物轉(zhuǎn)化，指機(jī)體對藥物的化學(xué)處理過程。2.代謝方式：氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)。3.代謝結(jié)果：(1)活性改變：失活，活化；(2)極性改變：增加，易于排泄；(3)毒性改變：增加，降低。4.部位：主要在肝臟。5.代謝酶：肝微粒體酶(非專一性酶，主要是細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng))和非微粒體酶(專一性酶，MAO，膽堿酯酶等)。三.代謝肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)(肝藥酶,cytochromeP450)[概念]是存在于肝內(nèi)的一組特異性不高的混合酶系統(tǒng)，其中主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450。是一個基因超家族。有不同的基因家族和亞家族。[特點(diǎn)]特異性不強(qiáng),有飽和現(xiàn)象(活性有限

8、),個體差