一類具時滯的造血模型的穩(wěn)定性與分支分析

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1、哈爾濱工業(yè)大學理學碩士學位論文第1章緒論1.1課題背景及文獻綜述數(shù)學模型作為一種重要的生態(tài)學研究方法，在解釋生態(tài)現(xiàn)象，描述生態(tài)系統(tǒng)物質、能量、信息、價值流向等生態(tài)變化過程，揭示生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)在規(guī)律，預測生態(tài)變化趨勢，定向調(diào)控可管理生態(tài)系統(tǒng)，優(yōu)化管理生態(tài)經(jīng)濟系統(tǒng)等許許多多問題中，都發(fā)揮了或正在發(fā)揮著巨大的作用，數(shù)學模型不僅是對生態(tài)系統(tǒng)進行定性分析和定量研究的理論基礎之一，而且是解決生態(tài)學實際問題，優(yōu)化管理農(nóng)、林、牧、漁業(yè)生態(tài)系統(tǒng)，提高生態(tài)經(jīng)濟效益的技術手段之一。用微分方程建立各種生物模型在20世紀50年代曾獲得轟動性成果：1952年描述神經(jīng)脈沖傳導過程的數(shù)學模

2、型——Hodgkin-Huxley方程和1958年描述視覺系統(tǒng)側抑制作用的Hartline-Ratliff方程，它們都是復雜的非線性微分方程組，引起了數(shù)學家和生物學家的濃厚興趣。這兩項工作分別獲得了1963年度和1967年度Nobel醫(yī)學生理學獎。時滯微分方程在控制理論已經(jīng)應用了很多年。除了理想的情形以外，動力系統(tǒng)總是存在滯后現(xiàn)象的，即使質點間力的傳遞或者以光速傳遞的信息也是如此。在自動控制的裝置中，從輸入信號到收到反饋信號，也必然相差一段時間，因此，用傳統(tǒng)的微分方程去描述系統(tǒng)的狀態(tài)只是一種近似，必須符合精度的要求才行，否則將導致錯誤。對于時滯微分方程的

3、研究已有大量的專著出現(xiàn)，如[1][2][3]等等，但近幾年時滯微分方程才被應用在生物模型中。大多數(shù)生物系統(tǒng)都具固有的時滯，但是由于系統(tǒng)的復雜性，很少有人把方程應用于此。時滯微分方程對實際的現(xiàn)象提供了基本的數(shù)學模型，非線性時滯微分方程在物理學，生物學和人口系統(tǒng)中應用更廣。在時滯微分方程分支問題的研究中，Hopf分支是一種常見而且重要的分支現(xiàn)象。所謂一個系統(tǒng)產(chǎn)生Hopf分支，即當該系統(tǒng)的奇點的穩(wěn)定性發(fā)生翻轉，從而在奇點附近產(chǎn)生閉軌的現(xiàn)象。對于有限時滯泛函微分方程來說，與常微分方程的Hopf分支定理相平行的結果最先由Chow和Mallet-Paret[4]于-

4、1-哈爾濱工業(yè)大學理學碩士學位論文1974年在Brown大學的一本教程中給出，后來，Hale對該定理用不同的方法給出證明，與相應的常微分方程的Hopf分支定理相平行。文獻[5]給出了分析泛函微分方程的Hopf分支性質的另一種方法，這種方法建立在抽象的常微分方程的中心流形理論的框架基礎上。而關于造血作用，年齡結構模型為其研究提供了一種方法[6~11]。生理學系統(tǒng)的無規(guī)律性使得一些血液疾病表現(xiàn)為細胞數(shù)量的不穩(wěn)定，如循環(huán)嗜中性白血球減少癥，循環(huán)血小板減少癥等。人們很久之前就懷疑周期性造血疾病是由控制血細胞數(shù)量的回饋機制不正常引起的[12~19]。Mahaffy

5、的造血模型就是描述老化細胞的自然死亡和細胞重大程序性死亡的可能性。成熟細胞自動減少和人口系統(tǒng)的研究相似。當紅血球穿過毛細管時，細胞膜被破壞，從而使紅血球老化[20]。因為紅血球沒有細胞核來生成蛋白質以修復細胞膜，所以細胞膜逐漸喪失柔韌性且不能再有效的向組織輸送氧氣。免疫系統(tǒng)能識別出這種細胞膜的破壞并用特殊標簽標記這些細胞膜，然后這些標簽發(fā)信號給巨噬細胞或白血球，讓他們在一段時間后自動清除或吞噬這些老化的紅血球。在生態(tài)系統(tǒng)中，許多種群中的衰老個體被捕食者自動清除，但是捕食者具有有限的胃口和滿足感，因此，例如，野兔數(shù)量過多并不會引起山貓的肥胖，而是山貓種群能

6、對攝入的能量進行自我控制。對紅血球來說，若假設標簽是有限的或巨噬細胞數(shù)量是固定的，則老化紅血球死亡數(shù)量是固定的。凋亡[21~24]是細胞的程序性死亡，是由細胞的基因碼決定的。例如，在紅血球形成過程中，很多紅系造血祖細胞當接到殺死細胞的命令時就開始了它們的增殖階段，直到這個信號被足夠多的細胞膜的Epo阻斷[25]。這種死亡一般發(fā)生在細胞進入分裂的下一階段，以對細胞數(shù)量形成控制，使得生物體不能產(chǎn)生過多的紅血球。Mahaffy和Bélairetal在以前的模型的基礎上對紅血球建立了凋亡和老化細胞自然死亡的模型。先驅細胞由一些紅系造血祖細胞開始，這些祖細胞能夠分

7、化成自我支持種群并最終產(chǎn)生成熟紅血球。在某一點，紅系造血祖細胞進一步分化并開始增殖最終產(chǎn)生紅血球。在增殖的早期階段，荷爾蒙Epo和其他荷爾蒙一起，影響著能變成紅血球的紅系造血祖細胞的數(shù)量，但這種機制的完整細節(jié)還不-2-哈爾濱工業(yè)大學理學碩士學位論文知道。提高Epo的濃度可以提高變成紅血球的紅系造血祖細胞的數(shù)量。然而，紅系造血祖細胞的數(shù)量是固定的，只有有足夠Epo的細胞才能在從增殖到成熟過程中存活。這與實驗發(fā)現(xiàn)吻合，即Epo能控制凋亡，可通過阻斷細胞程序性死亡來控制細胞成熟的數(shù)量[23][25]。當先驅細胞通過了CFU-E階段，他們主要通過提高運輸血色素的

8、能力來完成成熟過程。這些細胞成熟過程中沒有凋亡，當他們變成網(wǎng)狀細胞-骨髓中的最后