PEG修飾水飛薊素脂質(zhì)體的制備及體外釋放研究

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1、竺堂型型鱟!簍匕如萬方數(shù)據(jù)PEG修飾水飛薊素脂質(zhì)體的制備及體外釋放研究幸張勇，李娟”，肖波，龔興艷，林澤彬中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室．南京210009摘要目的：合成一種PEG硬脂酸單酯，應(yīng)用Box-Behnken設(shè)計優(yōu)化PEG修飾水飛薊素脂質(zhì)體的處方和工藝。方法：采用IR、1H—NMR法表征PEG硬脂酸單酯的結(jié)構(gòu)。采用改進的薄膜分散法制備修飾脂質(zhì)體，血漿透析法比較脂質(zhì)體與修飾脂質(zhì)體的體外釋放曲線。結(jié)果：水飛薊素修飾脂質(zhì)體最佳處方合大豆磷脂：膽固醇：PEG硬脂酸單酯：水飛薊素為20：4．8：0．9：1(w／w)，修飾脂質(zhì)體的平均粒徑為100．9nm，包封率為9

2、1．2％，體外釋放動力學(xué)符合Weibull方程。結(jié)論：PEG修飾水飛薊素脂質(zhì)體體外釋放緩慢。注射給藥體內(nèi)能達到長循環(huán)作用。關(guān)鍵詞水飛薊素；PEG修飾脂質(zhì)體；Box-Behnken設(shè)計；體外釋放中圖分類號TQ460．6；969文獻標志碼A文章編號1673—7806(2010)03-23蛐5水飛薊素(Silymarin，SM)是天然黃酮木脂素類化合物。為菊科植物水飛薊(Silybum嘲Ull'gGaertn)果實經(jīng)提取得混合物，主要有效活性成分為水飛薊賓(Silybin，SB)、異水飛薊賓(Isosilybin,ISB)、水飛薊寧(Silydianin，SD)

3、、水飛薊亭(Silychristin，SC)等。藥理毒理研究表明，SM具有明顯的穩(wěn)定肝細胞膜、有效保護肝臟作用，可治療由多種有毒物導(dǎo)致肝損害作用111。SM具有較強抗腫瘤的活性田。SM為難溶性藥物。由于藥物在胃中降解．而腸中難以吸收．故市售普通片劑(或膠囊)口服吸收差，生物利用度低13J。文獻報道141有學(xué)者將水飛薊賓研制為葡甲胺鹽注射劑．但因該注射劑pH值偏高，局部注射產(chǎn)生較大刺激性．體內(nèi)半衰期短，限制了其在臨床應(yīng)用和推廣。PEG衍生物可有效增加藥物的水溶性。增加脂質(zhì)體膜的穩(wěn)定性，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間。本文合成聚乙二醇硬脂酸單酯(PEG—MS)，研制

4、聚乙二醇修飾水飛薊素脂質(zhì)體(SM—PL)注射劑，通過PEG—MS修飾脂質(zhì)體微粒。使其表面形成電子云結(jié)構(gòu)，親水性PEG可減少脂質(zhì)體與血漿成分的吸附作用，避免體內(nèi)易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別吞噬作用151，硬脂酸為人體內(nèi)源性物質(zhì)。具有生物降解和生物相容性，本研究通過Box一基金項目國家科技重大專項“新制劑與新釋藥系統(tǒng)技術(shù)平臺”(2009ZX09310—004)吖乍者簡介張勇．男，碩士生，E—mail：zycpu@163．toni}}通訊作者李娟，女．副教授，Tel：025—83271287，Email：lijuancpu@163．con收稿日期2010-03-11修回

5、日期2010-04-27Behnken設(shè)計篩選PEG修飾水飛薊素脂質(zhì)體的處方，期望新制劑靜脈注射給藥后體內(nèi)滯留時間大大延長。達到藥物向肝實質(zhì)細胞靶向的目的。1儀器與試藥8453掃描型可見一紫外分光光度計(美國Agilent公司)；島津LC一10AT高效液相色譜儀(日本島津)；Zetasizer3000HAS激光粒徑測定儀(英國Malvem公司)；11P一2A智能透皮試驗儀(南京紅藍電子科技中心)：SephadexG一50凝膠柱(2cmx25cm，臺州市路橋四甲生化塑料廠)：透析袋(中國醫(yī)藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司，截留分子量8000～lOOOO)。SM(盤錦格

6、林恩生物資源開發(fā)有限公司，SB含量80％，批號：20080714)、SB對照品(中國藥品生物檢驗所提供，含量：99．5％)；大豆磷脂(SPC，注射級，上海太偉磷脂有限公司，PC含量>90％)；膽固醇(Chol，惠興生化試劑有限公司)；聚乙二醇(PEG，Mn為2000，Aldrich公司)；甲醇(色譜純)；其他試劑均為分析純。2方法與結(jié)果2．1PEG2000一MS的合成[sJ稱取經(jīng)脫水處理的PEG2000與硼酸(按物質(zhì)的量之比3：1)適量，置三頸瓶中，于120％回流2h，抽真空磁力攪拌進行硼酸酯化反應(yīng)。冷卻至室溫。加入硬脂酸(SA)適量和1．0％對甲苯磺酸，

7、加熱回流8h。加入蒸餾水10mL，無水醋酸鈉適量，控制反應(yīng)溫度100％水解1h，即得PEG2000一MS粗品。239萬方數(shù)據(jù)匕耋疊疊!墮燮壟!麴盍墮墮堡塑塑魚壟堡鹽壁塾壁壅將PEG2000一MS粗品用乙酸乙酯溶解萃取和飽和NaCI液洗滌．置分液漏斗中振搖提取3次，除去未反應(yīng)的PEG2000．薄層分析雜質(zhì)。收集油層溶于正丁醇適量。靜置4h抽濾，加冰乙醚沉淀，30℃真空干燥至恒重。收率76％-82％。2．2PEG2000—MS的結(jié)構(gòu)表征和圖譜分析2．2．1紅外分析取PEG2000、硬脂酸和PEG2000一MS適量。加入溴化鉀壓片進行紅外光譜分析。結(jié)果見圖1，其

8、中圖l(a)中3411．24cm。1代表O—H的伸縮振動．1701