藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查經(jīng)驗交流.pdf

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1、佟寶光?一、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與GMP檢查的區(qū)別及關(guān)系?二、檢查過程中應(yīng)重點關(guān)注的三個基本要求?三、檢查要點中企業(yè)可能存在的問題?四、現(xiàn)場抽樣注意事項?五、技術(shù)轉(zhuǎn)移?目的：降低藥品生產(chǎn)過程?目的：確認(rèn)藥品批量生產(chǎn)中污染、交叉污染以及混過程是否與核定的或申報淆、差錯等風(fēng)險的生產(chǎn)工藝相符合的過程?檢查理念：真實性、一致?檢查理念：基于體系、基于風(fēng)險性、可行性?檢查方法：檢查動態(tài)生產(chǎn)?檢查方法：檢查動態(tài)生產(chǎn)的全部工序的某一個工序GMP檢查注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查?藥品注冊管理辦法第六十三條：樣品應(yīng)當(dāng)在取得GMP證書的車間生產(chǎn)；新開辦生產(chǎn)企業(yè)、新建車間或新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)符合GM

2、P的要求?1、真實性：檢查的底線是企業(yè)的文件、記錄、設(shè)備、物料必須是真實的，建立在虛假基礎(chǔ)上的檢查沒有任何意義?2、一致性：現(xiàn)場檢查的生產(chǎn)工藝與注冊管理部門核定的生產(chǎn)工藝應(yīng)完全一致，無論這個生產(chǎn)工藝是否存在缺陷或不足都應(yīng)保持一致?3、可行性：按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝以企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備能夠生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品?重點關(guān)注操作人員的真實性：某企業(yè)非車間生產(chǎn)人員進(jìn)行操作，以研發(fā)人員代替，藥品批量生產(chǎn)過程應(yīng)由生產(chǎn)車間員工完成，研發(fā)人員可以進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)但不能實操檢查方法：檢查現(xiàn)場操作人員的培訓(xùn)記錄、體檢記錄及工廠員工花名冊等?重點關(guān)注設(shè)備的可行性、一致性：A：某企業(yè)配液罐容量遠(yuǎn)大于產(chǎn)品實際料液

3、體積，攪拌槳在液面的上方B：某企業(yè)生產(chǎn)車間采用中試設(shè)備生產(chǎn)商業(yè)批量產(chǎn)品（是否可行，具體情況應(yīng)及時上報中心）C：現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的名稱及型號是否與上報的一致，應(yīng)排除由于設(shè)備的變更帶來生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化的風(fēng)險（例如中藥提取設(shè)備的變更造成相對密度、出膏率的變化）?重點關(guān)注樣品的真實性、物料的一致性：A：某企業(yè)倉庫工藝驗證三批樣品，外圍包裝盒是真實的樣品，內(nèi)圈擺放的竟然是空盒B：某企業(yè)倉庫工藝驗證三批注射液樣品裝的是水檢查方法：如有必要，倉庫現(xiàn)場抽取樣品并現(xiàn)場監(jiān)督QC檢驗確認(rèn)?重點關(guān)注樣品的真實性、物料的一致性：C：生產(chǎn)用原輔料是否與注冊申報的一致（需要檢查組逐一核對），原輔料的名

4、稱必須一致，供應(yīng)商可以不同但應(yīng)按照有關(guān)要求完成變更程序某企業(yè)申報的陰道泡騰片中申報處方輔料為枸櫞酸，但實際生產(chǎn)規(guī)程中采用無水枸櫞酸（按申報處方的輔料無法生產(chǎn)出合格產(chǎn)品），屬于處方物料不一致?重點關(guān)注工藝的真實性、一致性、可行性：A：真實性主要指工藝驗證、清潔驗證等報告的真實性，參見GMP有關(guān)要求B：一致性是指企業(yè)制定的產(chǎn)品工藝規(guī)程、工藝驗證三批批生產(chǎn)記錄以及現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝與注冊申報的工藝比對完全一致，這是完成注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查目的（確認(rèn)藥品批量生產(chǎn)過程是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程）最直接的確認(rèn)手段，檢查員之所以需要從產(chǎn)品的稱量開始直到包裝全工序檢查都是為了實現(xiàn)

5、這個檢查目的C：可行性是指按照上述一致的工藝能夠生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，這句話包含兩層含義，一層含義是能夠生產(chǎn)出產(chǎn)品，二層含義是生產(chǎn)出的產(chǎn)品經(jīng)省級藥檢部門檢驗是合格的某原料藥企業(yè)在產(chǎn)品結(jié)晶工序出現(xiàn)問題，該工序應(yīng)是藥液經(jīng)過6小時靜止產(chǎn)生結(jié)晶，但等到6小時沒有產(chǎn)生一點點的結(jié)晶某中藥制劑企業(yè)在產(chǎn)品制粒工序出現(xiàn)問題，該工序應(yīng)制得粒狀物料，但制出的是條狀物料?重點關(guān)注實驗數(shù)據(jù)的真實性：QC實驗室是真實性問題的重災(zāi)區(qū)，也是歷次整治的重點A：華北制藥集團(tuán)旗下的先泰藥業(yè)--QC實驗室數(shù)據(jù)完整性不足(沒有權(quán)限控制，沒有審計追蹤，沒有刪除數(shù)據(jù)的限制等)，而且殘留溶劑的分析結(jié)果造假B：福建南方制藥公司--

6、未能在QC設(shè)施內(nèi)實施合理的計算機(jī)化系統(tǒng)，可能會導(dǎo)致/可能已導(dǎo)致偽造數(shù)據(jù)。無法確認(rèn)批準(zhǔn)原料和最終API的決定是否基于有效和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)C：河北東風(fēng)制藥--QC化驗室的數(shù)據(jù)記錄和數(shù)據(jù)完整性不符合要求D：臺山市化學(xué)制藥公司--QC原始電子數(shù)據(jù)安全性不充分（沒有權(quán)限限制、沒有數(shù)據(jù)刪除限制、沒有審計追蹤、追溯和存檔），QC部門不能適當(dāng)執(zhí)行和管理HPLC檢測（例如，沒有關(guān)于分析程序偏差的文件記錄和論述、沒有發(fā)現(xiàn)檢測錯誤）E：浙江普洛康裕生物制藥--QC實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)2批次關(guān)于硫酸粘桿菌素分析記錄被證明是編造的，從以前的批次中拷貝HPLC圖譜并重新命名（Agilent）?1.1企業(yè)建立的藥品

7、生產(chǎn)?同GMP檢查和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責(zé)?1.2參與樣品批量生產(chǎn)的?參與樣品批量生產(chǎn)的各級各級人員，包括物料管理、人員應(yīng)是工廠人員，不應(yīng)是研發(fā)部門人員樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實際能力檢查要點可能存在的問題?1.3樣品批量生產(chǎn)前上述?針對新產(chǎn)品的培訓(xùn)是必要人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品的，部分企業(yè)忽略或者培生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容不完整訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄?同GMP檢查，關(guān)注潔凈區(qū)?2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條