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1、發(fā)布日期欄目化藥藥物評(píng)價(jià)>>化藥質(zhì)量控制標(biāo)題脈沖釋藥系統(tǒng)及其研發(fā)關(guān)注點(diǎn)作者高建青成海平部門正文內(nèi)容審評(píng)三部高建青、成海平一、脈沖釋藥系統(tǒng)的概念及基礎(chǔ)制劑學(xué)中將到目前為止的劑型分為5代，其中第一代為簡單加工供口服與外用的膏丹丸散，第二代指片劑、膠囊、注射劑和氣霧劑等，第三代主要包括緩控釋制劑，第四代指靶向給藥系統(tǒng)，而反映時(shí)辰生物學(xué)技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖式給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動(dòng)調(diào)節(jié)釋放藥量的自調(diào)式給藥系統(tǒng)，即在發(fā)病高峰時(shí)期在體內(nèi)自動(dòng)釋藥的給藥系統(tǒng)稱為第五代。對(duì)于脈沖制劑，其所謂的脈沖最初是指電子電路中的
2、電平狀態(tài)突變，既可以突然升高也可以是突然降低。一般脈沖在電平突變后，又會(huì)在很短的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)原來的電平狀態(tài)。因此瞬間突然變化，作用時(shí)間極短的電壓或電流稱為脈沖信號(hào)，它可以是周期性重復(fù)的，也可以是非周期性的或單次的。脈沖式和自調(diào)試釋藥技術(shù)可分為開環(huán)式和閉環(huán)式。開環(huán)式是通過外部的變化因素如磁性、超聲、熱、電等的變化產(chǎn)生脈沖式的釋藥，閉環(huán)式是通過體內(nèi)信息的反饋機(jī)制達(dá)到，無需任何外界干涉，其機(jī)制包括pH敏感型，酶底物反應(yīng)、pH敏感性溶解度、競爭性結(jié)合和金屬濃度等。中國藥典2005年版將脈沖制劑歸屬于遲釋制劑的范疇，即根
3、據(jù)緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則，遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，如避免藥物在胃內(nèi)滅活或?qū)ξ傅拇碳?，而延遲到腸內(nèi)釋放或在結(jié)腸定位釋放的制劑，也包括在某種條件下突然釋放的脈沖制劑。國外文獻(xiàn)中多采用PulsedDrugDeliverySystem(PDDS)的名稱形容脈沖釋藥系統(tǒng)，亦有采用Timeclocksystem、Time-controlledexplosionsystem、Pulsedreleasesystem等來稱謂脈沖釋藥系統(tǒng)的。目前PDDS的候選藥物多集中于如心血管藥、平喘藥、胰島素、H2受
4、體阻滯劑、免疫調(diào)節(jié)劑、激素替代藥、癌癥化療藥和計(jì)劃生育藥等。PDDS的不斷涌現(xiàn)和研究者對(duì)其的關(guān)注主要基于時(shí)辰生物學(xué)和時(shí)辰藥理學(xué)的研究，即人體的許多生理功能和生理、生化指標(biāo),如血壓、胃酸分泌、某些激素的分泌等,呈生物節(jié)律的變化,一些疾病的發(fā)生發(fā)作也存在明顯的周期性節(jié)律變化,如哮喘患者的呼吸困難、最大氣流量降低在深夜表現(xiàn)得最為嚴(yán)重,潰瘍患者胃酸分泌在夜間增高,牙痛等疼痛在夜間到凌晨時(shí)更明顯,睡醒時(shí)血壓和心率急劇升高、并最易引發(fā)心臟病發(fā)作和局部缺血。針對(duì)這些節(jié)律變化,采用時(shí)間藥物治療法能使療效顯著提高，增加臨床順應(yīng)
5、性?？诜}沖釋藥系統(tǒng)(oralpulsedreleasesystem)就是根據(jù)人體的這些生物節(jié)律變化特點(diǎn),按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。近年來已得到國內(nèi)外研究者和許多制藥公司的普遍重視。二、PDDS的基本類型及組成目前處于基礎(chǔ)研究階段的PDDS其類型較多，亦有一些文獻(xiàn)對(duì)此進(jìn)行了分類，認(rèn)為PDDS大致分為以下幾類：脈沖釋藥微丸：脈沖釋藥微丸亦稱為時(shí)控爆裂系統(tǒng),其結(jié)構(gòu)多分為4層,從里到外分丸芯、藥物層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜。當(dāng)水分通過外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透時(shí),接觸膨脹劑,一旦水化
6、膨脹劑的膨脹力超過外層衣膜的抗張強(qiáng)度時(shí),膜即爆裂,從而觸發(fā)藥物釋放,釋放時(shí)間一般可通過改變外層衣膜的厚度加以控制。脈沖釋藥片：脈沖釋藥片是按定時(shí)控制崩解機(jī)制設(shè)計(jì)的一種干壓包衣片。其片芯由藥物與一些崩解劑組成,外殼是由水不易滲透的復(fù)合材料或溶蝕性和膨脹性材料制成。溫敏脈沖式給藥系統(tǒng)：熱敏性水凝膠受聚合物鏈的親水－親油平衡值和烷基支鏈基團(tuán)的大小、構(gòu)型和流動(dòng)性的影響而表現(xiàn)出不同的熱敏性。在不同的溫度下,其結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)發(fā)生相應(yīng)的改變。利用這種轉(zhuǎn)變,可以產(chǎn)生“開-關(guān)”式的藥物控制釋放。此外，還有像滲透泵型PDDS、電
7、控制PDDS、超聲波控制PDDS和微波輻射PDDS等,但許多PDDS仍處于早期研究發(fā)展階段,應(yīng)用于臨床還需進(jìn)行大量的研究。三、PDDS的研發(fā)關(guān)注點(diǎn)脈沖釋藥系統(tǒng)因其獨(dú)有的特點(diǎn)，在進(jìn)行研發(fā)時(shí)認(rèn)為有些需要重點(diǎn)關(guān)注的指標(biāo)，包括時(shí)滯（apredeterminedlagtime）、釋放度（releasecharacteristics）和體內(nèi)外相關(guān)性（invitro-invivorelationship）等。首先時(shí)滯是評(píng)價(jià)一個(gè)脈沖口服制劑是否成功的重要指標(biāo)。脈沖的含義即在于使制劑在預(yù)設(shè)的時(shí)間點(diǎn)釋放藥物。因此能否對(duì)時(shí)滯進(jìn)行成
8、功控制對(duì)產(chǎn)品的起效時(shí)間具有重要意義。其次，從PDDS的種類亦可獲知，PDDS包括達(dá)到時(shí)滯點(diǎn)后突然爆裂，快速釋出藥物的，也有首先釋出快釋部分，然后以零級(jí)或一級(jí)速率釋出殘余藥量的，因此其隨時(shí)間的釋放曲線或釋放度對(duì)療效的維持時(shí)間具有重要意義，所以釋放度同樣是個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)。此外，盡管制劑研發(fā)中體內(nèi)外相關(guān)一直是個(gè)需要關(guān)注的點(diǎn)，但對(duì)于PDDS，由于時(shí)滯的存在和對(duì)時(shí)滯精確控制的需要使得大家對(duì)體內(nèi)外相關(guān)性格外給予
