藥動(dòng)ppt課件

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第二章藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics主講:蔡際群

1藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)，是研究機(jī)體對(duì)藥物的處置和作用的科學(xué)。應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述與概述藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。藥代動(dòng)力學(xué)

2吸收（absorption）、分布（disribution）、代謝（metablism）和排泄（excretion）:ADME藥物處置（disposition）:A+D+M消除（elimination）:D+M藥物的體內(nèi)過(guò)程直接影響到藥物在其作用部位的濃度和有效濃度維持的時(shí)間，從而決定藥物作用的發(fā)生、發(fā)展和消除；藥物的體內(nèi)過(guò)程是藥物發(fā)揮藥理作用、產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，是臨床制定給藥方案的依據(jù)。第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

3FreeBound組織器官體循環(huán)吸收游離型藥結(jié)合型藥代謝物分布排泄生物轉(zhuǎn)化ADME藥物的體內(nèi)過(guò)程消除

4特點(diǎn)：順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)高低不消耗能量不需載體，無(wú)飽和性各藥間無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(trans-membranetransport)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)可分為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)

5被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括:濾過(guò)（filtration）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion)濾過(guò)（filtration）：親水性的膜孔，4埃-40埃，水溶性藥物借流體靜壓或滲透壓通過(guò)親水孔道；簡(jiǎn)單擴(kuò)散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過(guò)生物膜。又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散（lipiddiffusion)，主要與藥物的脂溶性與解離度有關(guān)。非極性、解離度小或脂溶性強(qiáng)的藥物容易通過(guò)。

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8體液pH對(duì)弱堿類(lèi)藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響弱堿類(lèi)藥物：

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10膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類(lèi)藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型藥物總量（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001

11在膜兩側(cè)處于不同pH狀態(tài)時(shí)，弱酸性藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比的計(jì)算方法例如某藥pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，當(dāng)該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡時(shí)，血與胃中的濃度比是多少？弱酸性藥物在堿性側(cè)解離型多，非解離型少，不易透過(guò)生物膜。因此，弱酸性藥物中毒時(shí)，堿化尿液有助藥物的排出。

12主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)：可逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量需載體，有飽和性有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴(kuò)散(faciliteddiffusion)特點(diǎn)：不需要能量，有飽和性（例：葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞、維生素B12通過(guò)胃粘膜）。

13主要影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度藥物的濃度差局部血流量

14藥物的體內(nèi)過(guò)程（ADME）吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion

15吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程血管內(nèi)給藥途徑無(wú)吸收過(guò)程，血管外給藥途徑有吸收過(guò)程。影響吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)：極性、解離度、脂溶性給藥途徑：消化道給藥（口腔、胃、直腸）；消化道外給藥途徑（肌內(nèi)，皮下，肺等）吸收（absorption）

16（一）消化道吸收從胃腸道吸收的藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前先通過(guò)門(mén)靜脈入肝臟，經(jīng)過(guò)腸壁（異丙腎上腺索）和肝藥物代謝酶（普奈洛爾）代謝后進(jìn)入體循環(huán)的藥量明顯減少，這種作用稱(chēng)為首關(guān)效應(yīng)。首關(guān)效應(yīng)FirstPassEffect(elimination)口服給藥有首關(guān)效應(yīng)的藥物不適合作緩（控）釋制劑。

171、口腔吸收：舌下sublingual(SL)=undertongue起效快，絕大部分藥物直接進(jìn)入體循環(huán).避免首關(guān)效應(yīng)：脂溶性高的藥物硝酸甘油：3、小腸及直腸吸收perrectum兒童、嘔吐、昏迷時(shí)采用；50%不經(jīng)過(guò)肝臟；不規(guī)則、不完全、對(duì)黏膜有刺激作用。2、胃吸收pH值的影響，弱酸性藥物易吸收，弱堿性藥物易造成胃內(nèi)積存。

18皮內(nèi)intradermal(ID)肌內(nèi)intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)靜脈內(nèi)intravenous(IV)皮膚transdermal吸入Inhalation消化道外給藥途徑

19靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚給藥途徑對(duì)藥物吸收的影響

20Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteOnsetIV（intravenous）…..………….….immediateSL（sublingual）……….…………………1-3minTransdermal……….….……………..40-60min

21藥物從用血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程影響分布的主要因素：分布distribution器官血流量血流量:腎0.25min；肌肉40min；2.8d。膜通透性:硫苯妥鈉2.組織細(xì)胞結(jié)合碘→甲狀腺，硫噴妥鈉→脂肪，四環(huán)素→骨骼,地高辛→骨骼肌

22影響分布的主要因素：3.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性華法林：抗凝血藥，99%保泰松：抗炎、抗風(fēng)濕，98%磺胺異惡唑：抗菌藥，膽紅素：苯妥英：抗癲癇，89%環(huán)孢素：免疫抑制，93%血藥濃度測(cè)定時(shí)應(yīng)注意；血漿蛋白濃度低時(shí)應(yīng)注意。

23unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible

24與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉

254.pH與pKa巴比妥類(lèi)藥物中毒時(shí)的解救：堿化血液及尿液

265、體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)離子化及結(jié)合型藥物不能通過(guò)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤(pán)屏障Placentalbarriers

27藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過(guò)程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑藥物代謝的部位：肝:肝外部位：intestines,kidneys,brain等藥物代謝后的變化：大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用（可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松才有生物活性）代謝metabolism生物轉(zhuǎn)化bio-transformation

28藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物——————代謝物————結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①滅活②形成活性代謝物③產(chǎn)生毒性代謝物。（一）生物轉(zhuǎn)化方式

29專(zhuān)一性酶如ChE,MAO等非專(zhuān)一性酶（細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱(chēng)肝藥酶）也稱(chēng)為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點(diǎn)是:專(zhuān)一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響。（二）藥物代謝酶

30CYP2D6家族亞家族酶人體已鑒定出12種CYP酶，其中三種作用最強(qiáng)。CYP3A4：最常見(jiàn)CYP2D6：遺傳氧化多態(tài)性1、CYP酶系家族成員

31P-450代謝藥物示意圖要點(diǎn)：通過(guò)p450加入O2和2e--D-OH和H2O2e-的供給靠NADPH2Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2eˉeˉ2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）2、CYP酶催化機(jī)制與功能單加氧酶，羥化反應(yīng)功能：例如可的松的活化；維生素D的活化；

32（三）影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素1、遺傳因素：異煙肼的N-乙酰化：N-乙?；D(zhuǎn)移酶有多態(tài)性。2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：3、P-糖蛋白（P-gp）：4、其他因素：異煙肼的乙酰化代謝白種人黃種人慢型快型周?chē)窠?jīng)損傷肝臟損傷

33常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平caffeine咖啡因Chronicalcoholintake長(zhǎng)期飲酒Smoking吸煙

34Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類(lèi)藥Phenylbutazone保泰松Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見(jiàn)的肝藥酶抑制劑保泰松對(duì)肝藥酶活性的改變依合用藥物種類(lèi)不同而異，對(duì)可的松、地高辛等藥是酶誘導(dǎo)劑，對(duì)甲苯磺丁脲、苯妥英鈉則是酶抑制劑?？赡苁怯捎诒Ｌ┧蓪?duì)不同類(lèi)型的CYP分別起誘導(dǎo)和抑制作用，而不同類(lèi)型的CYP代謝不同的藥物所致。

35五、排泄excretion藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程，是體內(nèi)藥物消除的重要組成部分。排泄途徑尿液膽汁肺臟汗腺乳汁腸道

36（一）、腎排泄1、腎小球?yàn)V過(guò)：以膜孔擴(kuò)散方式①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物可被腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率降低可使濾過(guò)藥量減少。2、腎小管分泌：近曲腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：酸性藥物載體、堿性藥物載體；同類(lèi)藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性，如丙磺舒，影響青霉素和頭孢菌素的作用強(qiáng)度及時(shí)間。3、腎小管的重吸收：主動(dòng)重吸收：近曲腎小管；被動(dòng)重吸收：遠(yuǎn)曲腎小管。脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）

37尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快（巴比妥類(lèi)中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救），而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物（氨茶堿、哌替啶、阿托品）則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。弱酸性藥物:巴比妥類(lèi)、水楊酸類(lèi)弱堿性藥物：氨茶堿、哌替啶、阿托品

38腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug（二）膽汁排泄肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素等主要經(jīng)過(guò)膽汁排泄、故可用于敏感菌的肝膽道感染。強(qiáng)心苷類(lèi)中毒的解救：同時(shí)服用消膽胺

39腸道：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和簡(jiǎn)單擴(kuò)散，母乳：偏酸性，pH約6.6偏酸性,堿性藥物在母乳中濃度高（如：?jiǎn)岱?、阿托品、紅霉素、乙醇）。肺吸入性藥物的主要排泄途徑汗腺、唾液腺、淚腺頭發(fā)：法醫(yī)學(xué)意義3.其它排泄途經(jīng)：

40時(shí)量曲線用藥后，由于藥物的體內(nèi)過(guò)程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時(shí)間（時(shí)）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)和以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為時(shí)量曲線(time-concentrationcurve)第二節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)的基本概念

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42潛伏期:用藥開(kāi)始到發(fā)生療效的時(shí)間持續(xù)期:藥物維持基本療效的時(shí)間殘效期:藥物濃度降至有效濃度以下，但未完全消除，此期反復(fù)用藥易蓄積中毒。兩個(gè)水平-----中毒濃度，有效濃度三個(gè)時(shí)程-----潛伏期，持續(xù)期，殘效期兩個(gè)點(diǎn)-----起效，峰值

43一、速率過(guò)程與速率常數(shù)（一）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程(First-ordereliminationkinetics)單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的百分率不變，與血藥濃度成正比。血漿藥物濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)減少。恒比消除

44消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除（消除的量不恒定）有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）與劑量成正比；平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比大多數(shù)藥屬此類(lèi)型消除。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力非常大，大于藥物濃度。

45（二）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics)0級(jí)消除動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)表達(dá)公式單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無(wú)關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運(yùn)，以最大消除量進(jìn)行消除；恒量消除t1/2=0.5C0K0K0K0t

460級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)，屬定量消除無(wú)固定半衰期血藥濃度用真數(shù)表示時(shí)量曲線呈直線血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）與劑量不成正比，劑量增加時(shí)，AUC明顯增加；平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量不成正比零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過(guò)了消除能力，屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。

47零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥-時(shí)曲線左圖為常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖零級(jí)零級(jí)一級(jí)一級(jí)

48二、房室模型（compartmentmodel）根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析的抽象概念，從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納而來(lái)，只要機(jī)體某些部位接受藥物和消除藥物的速率常數(shù)相似，不管解剖位置和生理功能都?xì)w納為一個(gè)單位，即一個(gè)房室。

49一房室模型:K值是一致的藥物一經(jīng)進(jìn)入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個(gè)身體視為一個(gè)房室模型。

50一房室模型:靜脈注射一房室模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的數(shù)學(xué)公式C=C0e-KtCO為t=0時(shí)的血藥濃度（即初始濃度），K為消除速率常數(shù)。

51血管外給藥一房室模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的數(shù)學(xué)公式C=A(e-Kt–e-Kat)A為經(jīng)驗(yàn)常數(shù)；Ka為吸收速率常數(shù)

52二房室模型：是把身體分為二個(gè)房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，即這些區(qū)域的Ｋ值相同，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進(jìn)入這些組織比較慢。

53靜脈注射二房室模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的數(shù)學(xué)公式：C=Ae-at+Be-bt圖2-9

54血管外給藥二房室模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的數(shù)學(xué)公式：圖2-10C=Ae-at+Be-bt+Ge-Kat

55三、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（一）AUC的概念和意義AUC（areaundercurve）：反映藥物被吸收到體內(nèi)的總量；獲得生物利用度的基礎(chǔ)；圖2-11

56（二）AUC的計(jì)算1、梯形法：公式2-7：公式2-8：一般要求獲得3個(gè)以上半衰期的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)；時(shí)間間隔越短，結(jié)果越準(zhǔn)確，但帶來(lái)技術(shù)上的困難；研究前應(yīng)設(shè)計(jì)全面合理。

572、積分法：根據(jù)血藥濃度時(shí)間函數(shù)用積分法導(dǎo)出的公式計(jì)算：（1）靜脈注射給藥一房室模型：公式2-9：二房室模型：公式2-10：（1）血管外給藥一房室模型：公式2-11：二房室模型：公式2-12：

58四、表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution)（一）表觀分布容積的概念和意義Vd：藥物分布所需的容積公式2-13：公式2-14：表觀分布容積是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間，用來(lái)估計(jì)積體接觸藥物的程度與強(qiáng)度。

59表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd)藥物按血漿濃度分布所需的體液容積（單位：L/kgorL)Q：藥物如均勻分布全體液時(shí)藥物如僅分布于細(xì)胞外液時(shí)藥物如僅分布血漿中時(shí)藥物如在組織中有特殊結(jié)合部位時(shí)Vd=？Dt/CtDtCt

60Vd值的意義:1)進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算；2)可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況以一70Kg體重的人為例，總體液大約為42L（60%）5L血漿中(7%,0.07L/kg)10～20L細(xì)胞外液(17%,0.17L/kg)40L全身體液(60%,0.6L/kg)100L某一器官或組織

61（二）表觀分布容積的計(jì)算1、靜脈注射給藥一房室模型：公式2-15：二房室模型：公式2-16：2、血管外給藥一房室模型：公式2-17：二房室模型：公式2-18：

62（三）表觀分布容積的應(yīng)用1、估算血容量及體液量：依文藍(lán)染料只限于血漿內(nèi)，安替比林分布到全身體液；2、反映藥物分布的廣度及組織結(jié)合的程度：地高辛：10L/kg，有組織儲(chǔ)存；全體液：0.6L/kg3、根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量

63五、半衰期（Half-Life，t1/2)一般指血漿半衰期Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56（一）半衰期的概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated

64（二）半衰期(t1/2)的計(jì)算概念:血漿中藥物濃度下降一半所需時(shí)間，即藥物消除一半時(shí)所用的時(shí)間，是藥動(dòng)學(xué)的又一重要參數(shù)。=----一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除0.693

65六、清除率（clearance，Cl)單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除（單位：ml/minorL/hr)計(jì)算公式：血漿清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積（單位：ml/minorL/hr)

66七、穩(wěn)態(tài)血藥濃度1、維持劑量一定時(shí)，給藥間隔越短，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，波動(dòng)越小。2、給藥間隔一定時(shí)，給藥劑量越大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，峰濃度與谷濃度的比值不變。3、不管給藥間隔與給藥劑量的大小如何，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期后，血藥濃度趨近穩(wěn)定，6-7個(gè)半衰期后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。峰濃度：(Css)max谷濃度：(Css)min維持劑量給藥間隔

67一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥時(shí)量曲線變化：穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。

68半衰期內(nèi)給藥量除以表觀分布容積的1.44倍

69公式：1.44×D×F×Ass=t1/2τCss=1.44×D×F×t1/2τVd

70-Kt八、積累系數(shù)

71使血藥濃度立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)，給予一個(gè)較維持劑量大的劑量，稱(chēng)為負(fù)荷劑量。如用藥間隔時(shí)間為t1/2，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。九、負(fù)荷量(loadingdose)：DL=Dm1-e-Kt

72使血藥濃度立即達(dá)到（或接近）Css的首次用藥量。如用藥間隔時(shí)間為t1/2，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。負(fù)荷量(loadingdose)：當(dāng)已確定每次固定給藥量（維持量）時(shí)：loadingdose=Amax（或Amax/F）當(dāng)希望達(dá)到某有效濃度時(shí)：loadingdose=靶濃度（Css)×Vd/F

73可靠安全系數(shù)CertainSafetyFactor(CSF)LD1ED99標(biāo)準(zhǔn)安全范圍StandardSafetyMargin(SSM)LD1-ED99ED99x10010050199MeasurementsofDrugEffectseffectivedoselethaldose治療指數(shù)TherapeuticIndex(TI)ED50LD50

74生物利用度(Bioavailability,F)經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的比率。胃腸液破壞進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少藥物胃腸壁破壞肝臟破壞十、生物利用度

75絕對(duì)生物利用度（F）=受試制劑相對(duì)生物利用度（Fr）=十、生物利用度生物利用度指藥物從制劑釋放后，被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度。意義：生物藥劑學(xué):藥物質(zhì)量評(píng)價(jià):選擇給藥途徑:

76血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時(shí)間（tmax）tmax指藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間Cmax指藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度

77制劑3無(wú)效，制劑1出現(xiàn)中毒濃度，制劑2能保持一定時(shí)間的有效濃度，且不致引起中毒反應(yīng)

78恒定靜脈搏滴注用藥達(dá)Css狀態(tài)時(shí)，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度：固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時(shí)：k0k0k0k0k0k0k0k0

79某藥多次連續(xù)給藥，其t1/2=3h，F(xiàn)=0.5，Vd=0.5L/kg，若每2小時(shí)用藥一次，每次劑量10mg/kg，求Ass，Css。

80某藥半衰期為5h，口服F＝0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小時(shí)給藥一次，每次10mg/kg，連續(xù)口服給藥按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，一房室處理，并忽略吸收相影響，請(qǐng)回答下列問(wèn)題：①給藥多少次體內(nèi)藥量趨向穩(wěn)態(tài)？②Ass值是多少？③Css值是多少？④欲立即達(dá)穩(wěn)態(tài)，給多少首劑量是適宜的？⑤達(dá)穩(wěn)態(tài)停藥后多長(zhǎng)時(shí)間可認(rèn)為藥物在體內(nèi)基本消除?

81清除率穩(wěn)態(tài)血漿濃度