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《hdac抑制聯(lián)合dna損傷藥物增加化療敏感性的機制研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、第二軍醫(yī)大學博士學位論文HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物增加化療敏感性的機制研究TheMechanismoftheSignificantlyEnhancedGenotoxicChemotherapeuticsforIncorporationofHDACInhibitoryMoietyandDNADamageAgents研究生姓名：劉傳導師：王雅杰教授學科與專業(yè)：腫瘤學培養(yǎng)單位：第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院腫瘤科二。一四年五月萬方數(shù)據(jù)獨創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學位論文，是本人在導師的指導下，獨立進行研究工作所取得的成果
2、。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體，均己在文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔。學位論文作者簽名：未卅人之日期：沙I￡手歹月力f)日學位論文版權(quán)使用授權(quán)聲明本人完全了解第二軍醫(yī)大學有關(guān)保留、使用學位論文的規(guī)定，第二軍醫(yī)大學有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機構(gòu)送交論文的復印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)第二軍醫(yī)大學可以將學位論文全文或部分內(nèi)容編入《中國學位論文全文數(shù)據(jù)庫》、《中國優(yōu)秀博碩士學位論文
3、全文數(shù)據(jù)庫》等數(shù)據(jù)庫進行檢索?？梢圆捎糜坝 ⒖s印或掃描等復制手段保存、匯編學位論文。(保密的學位論文在解密后適用本授權(quán)書)學位論文作者虢為／《冬聊酶I_日期：沙1q年妨砂b日日期：加I侔廠月彩日萬方數(shù)據(jù)目錄摘要日U百Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．縮略詞表前言引言l第一部分HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物對細胞的殺傷作用的影響和內(nèi)在的作用機制HDAC抑制劑與腫瘤治療的研究進展前言9Arf-／。)中作用的影響日IJ吾
4、傷藥物在鼠B淋巴細胞(E扯一Myc第三部分SAHA下調(diào)的DNA損傷修復通路中的基因表達抑制對DNA損材料與方法討{侖2結(jié)果結(jié)果1討論1第二部分HDAC抑制劑SAHA處理細胞后DNA損傷修復通路中基因mRNA水平的變化材料與方法前言l1剛舌材料與方法結(jié)果多日7K討論參考文獻小結(jié)綜述4535lO斗27636271939719311453456432431117991萬方數(shù)據(jù)參考文獻在讀期間第一作者發(fā)表論文04致謝069911萬方數(shù)據(jù)HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物增加化療敏感性的機制研究摘要研究背景腫瘤是威脅人類健康最
5、主要的疾病之一，腫瘤的治療主要包括手術(shù)治療、化學治療、放射治療和生物治療。根據(jù)結(jié)構(gòu)和作用機制，化療藥物可以分很多種，其中細胞毒藥物可以引起DNA損傷，是化療藥重要的分支，主要通過攻擊細胞DNA，形成雙鏈損傷，最終引起細胞死亡，盡管細胞毒藥物具有很強的細胞殺傷能力，細胞本身可以通過多種機制去修復這些損傷，當損傷被修復后藥物對細胞的殺傷能力減弱，腫瘤細胞得以存活，影響化療療效甚至使化療失敗，提高這些化療藥的療效是我們目前需要解決的問題。表觀遺傳學通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后與DNA相關(guān)的蛋白復合物而改變基因的表達，此過程不伴隨著D
6、NA序列的改變，轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)領(lǐng)域研究最多是乙?；腿ヒ阴；?，這2個過程主要通過2種具有相反作用的酶調(diào)節(jié)：組蛋白乙酰化酶和組蛋白去乙?；福M蛋白去乙?；竻⑴cDNA修復通路，可以調(diào)節(jié)基因的表達，表觀遺傳學改變對機體的生長和發(fā)育有著重要的作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中也具有重要的影響作用。鑒于DNA損傷藥物在腫瘤治療過程中容易產(chǎn)生耐藥和HDAC抑制在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，本課題研究了HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物在腫瘤治療過程中的作用，并對相關(guān)作用機制進行探討。第一部分HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物對細胞的
7、殺傷作用的影響和內(nèi)在的作用機制目的：通過MTT檢測新合成的NLl01和苯達莫司汀對細胞增殖的影響，并對NLl01具體作用機制進行研究。方法：分別用NLl01和苯達莫司汀處理KM3和8226細胞系，利用MTT法檢測對細胞增殖的影響和Western．blot檢測凋亡相關(guān)的yI-12AX。另外檢測NLl01處理細結(jié)果：與苯達莫司汀相比，NLl01能顯著提高對細胞的殺傷能力，并通過檢測發(fā)現(xiàn)NLl01和HDAC抑制劑SAHA具有類似的作用，細胞經(jīng)過NLl01處理后，NLl01結(jié)論：NLl01具有和苯達莫司汀相似的細胞毒作用
8、，同時還具有抑制HDAC的萬方數(shù)據(jù)第二軍醫(yī)大學博士學位論文第二部分HDAC抑制劑sAHA處理細胞后DNA損傷修復通路中基因mRNA水平的變化目的：通過real．timePCR檢測HDAC抑制劑SAHA處理細胞后參與修復苯達莫司汀引起細胞損傷的通路中基因mRNA表達情況，進一步驗證這些表達和以往研究報道是否一致。方法：用一定濃度的SAHA處理Hela細胞，DMSO溶劑作為空
