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《hdac抑制聯(lián)合dna損傷藥物增加化療敏感性的機(jī)制研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物增加化療敏感性的機(jī)制研究TheMechanismoftheSignificantlyEnhancedGenotoxicChemotherapeuticsforIncorporationofHDACInhibitoryMoietyandDNADamageAgents研究生姓名：劉傳導(dǎo)師：王雅杰教授學(xué)科與專業(yè)：腫瘤學(xué)培養(yǎng)單位：第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科二。一四年五月萬(wàn)方數(shù)據(jù)獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果
2、。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的作品成果。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均己在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：未卅人之日期：沙I￡手歹月力f)日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)聲明本人完全了解第二軍醫(yī)大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，第二軍醫(yī)大學(xué)有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)第二軍醫(yī)大學(xué)可以將學(xué)位論文全文或部分內(nèi)容編入《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》、《中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文
3、全文數(shù)據(jù)庫(kù)》等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索?？梢圆捎糜坝 ⒖s印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文。(保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)書)學(xué)位論文作者虢為／《冬聊酶I_日期：沙1q年妨砂b日日期：加I侔廠月彩日萬(wàn)方數(shù)據(jù)目錄摘要日U百Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．縮略詞表前言引言l第一部分HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物對(duì)細(xì)胞的殺傷作用的影響和內(nèi)在的作用機(jī)制HDAC抑制劑與腫瘤治療的研究進(jìn)展前言9Arf-／。)中作用的影響日IJ吾
4、傷藥物在鼠B淋巴細(xì)胞(E扯一Myc第三部分SAHA下調(diào)的DNA損傷修復(fù)通路中的基因表達(dá)抑制對(duì)DNA損材料與方法討{侖2結(jié)果結(jié)果1討論1第二部分HDAC抑制劑SAHA處理細(xì)胞后DNA損傷修復(fù)通路中基因mRNA水平的變化材料與方法前言l1剛舌材料與方法結(jié)果多日7K討論參考文獻(xiàn)小結(jié)綜述4535lO斗27636271939719311453456432431117991萬(wàn)方數(shù)據(jù)參考文獻(xiàn)在讀期間第一作者發(fā)表論文04致謝069911萬(wàn)方數(shù)據(jù)HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物增加化療敏感性的機(jī)制研究摘要研究背景腫瘤是威脅人類健康最
5、主要的疾病之一，腫瘤的治療主要包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療和生物治療。根據(jù)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，化療藥物可以分很多種，其中細(xì)胞毒藥物可以引起DNA損傷，是化療藥重要的分支，主要通過(guò)攻擊細(xì)胞DNA，形成雙鏈損傷，最終引起細(xì)胞死亡，盡管細(xì)胞毒藥物具有很強(qiáng)的細(xì)胞殺傷能力，細(xì)胞本身可以通過(guò)多種機(jī)制去修復(fù)這些損傷，當(dāng)損傷被修復(fù)后藥物對(duì)細(xì)胞的殺傷能力減弱，腫瘤細(xì)胞得以存活，影響化療療效甚至使化療失敗，提高這些化療藥的療效是我們目前需要解決的問(wèn)題。表觀遺傳學(xué)通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后與DNA相關(guān)的蛋白復(fù)合物而改變基因的表達(dá)，此過(guò)程不伴隨著D
6、NA序列的改變，轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)領(lǐng)域研究最多是乙酰化和去乙?；@2個(gè)過(guò)程主要通過(guò)2種具有相反作用的酶調(diào)節(jié)：組蛋白乙?；负徒M蛋白去乙?；福M蛋白去乙?；竻⑴cDNA修復(fù)通路，可以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，表觀遺傳學(xué)改變對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)和發(fā)育有著重要的作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也具有重要的影響作用。鑒于DNA損傷藥物在腫瘤治療過(guò)程中容易產(chǎn)生耐藥和HDAC抑制在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用，本課題研究了HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物在腫瘤治療過(guò)程中的作用，并對(duì)相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行探討。第一部分HDAC抑制聯(lián)合DNA損傷藥物對(duì)細(xì)胞的
7、殺傷作用的影響和內(nèi)在的作用機(jī)制目的：通過(guò)MTT檢測(cè)新合成的NLl01和苯達(dá)莫司汀對(duì)細(xì)胞增殖的影響，并對(duì)NLl01具體作用機(jī)制進(jìn)行研究。方法：分別用NLl01和苯達(dá)莫司汀處理KM3和8226細(xì)胞系，利用MTT法檢測(cè)對(duì)細(xì)胞增殖的影響和Western．blot檢測(cè)凋亡相關(guān)的yI-12AX。另外檢測(cè)NLl01處理細(xì)結(jié)果：與苯達(dá)莫司汀相比，NLl01能顯著提高對(duì)細(xì)胞的殺傷能力，并通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NLl01和HDAC抑制劑SAHA具有類似的作用，細(xì)胞經(jīng)過(guò)NLl01處理后，NLl01結(jié)論：NLl01具有和苯達(dá)莫司汀相似的細(xì)胞毒作用
8、，同時(shí)還具有抑制HDAC的萬(wàn)方數(shù)據(jù)第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文第二部分HDAC抑制劑sAHA處理細(xì)胞后DNA損傷修復(fù)通路中基因mRNA水平的變化目的：通過(guò)real．timePCR檢測(cè)HDAC抑制劑SAHA處理細(xì)胞后參與修復(fù)苯達(dá)莫司汀引起細(xì)胞損傷的通路中基因mRNA表達(dá)情況，進(jìn)一步驗(yàn)證這些表達(dá)和以往研究報(bào)道是否一致。方法：用一定濃度的SAHA處理Hela細(xì)胞，DMSO溶劑作為空
