凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則-征求意見稿.doc

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1、凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則■征求意見稿凍干粉針劑（化學(xué)制劑）生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）為提高凍干粉針劑（化學(xué)制劑）風(fēng)險排查的有效性和針對性，在嚴(yán)格執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)上，指導(dǎo)企業(yè)排查生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險和開展生產(chǎn)質(zhì)量研究，建立完善企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理制度，制定本指導(dǎo)原則。凍干粉針劑（化學(xué)制劑）的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方案及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴與任何形式的最終處理或成品檢驗。1.人員培訓(xùn)管理1.1稱量、配制、洗灌封、過濾、凍干、無菌和內(nèi)毒素檢驗等關(guān)鍵崗位新進(jìn)人員經(jīng)GMP知識、崗位操作（特別是進(jìn)、出無菌區(qū)的更

2、衣、無菌操作技術(shù)）等專業(yè)培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格和質(zhì)量管理部門確認(rèn)后才能上崗。1.2企業(yè)應(yīng)定期對上述關(guān)鍵崗位操作人員，組織崗位操作SOP及相關(guān)管理制度再培訓(xùn)、再考核。1.3凍干粉針劑灌裝生產(chǎn)線的員工,應(yīng)定期參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。灌裝生產(chǎn)線的新員工經(jīng)崗位培訓(xùn)后正式生產(chǎn)第一年,至少有一次參加成功的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。2.廠房、設(shè)備與設(shè)施2.1廠房、設(shè)備與設(shè)施管理2.1.1廠房和設(shè)備設(shè)施應(yīng)在采用經(jīng)過驗證的工藝和規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作時，保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2.1.2設(shè)備管理部門應(yīng)切實履行維護(hù)和維修職責(zé)，制定廠房和設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護(hù)計劃，相應(yīng)的維護(hù)和維修

3、應(yīng)有記錄。生產(chǎn)管理部門應(yīng)及時向設(shè)備管理部門上報設(shè)備運行的重要情況。2.1.3廠房和設(shè)備設(shè)施維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)改造、重大維修或停產(chǎn)一定時間以上的關(guān)鍵設(shè)備（如滅菌、灌裝等設(shè)備）應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。2.2HVAC系統(tǒng)2.2.6結(jié)合驗證和歷史數(shù)據(jù)回顧分析，制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。對懸浮粒子和微生物監(jiān)測情況進(jìn)行趨勢分析，并在結(jié)果超標(biāo)時有明確的糾偏措施。2.3水系統(tǒng)2.3.1應(yīng)模擬實際生產(chǎn)時的運行狀態(tài)，開展注射用水系統(tǒng)驗證，以保證工藝用水系統(tǒng)符合規(guī)定的要求。根據(jù)驗證結(jié)果確定運行、監(jiān)控等管理制度

4、,保證注射用水系統(tǒng)按驗證持續(xù)運行。2.3.2連續(xù)生產(chǎn)時，注射用水系統(tǒng)應(yīng)70°C保溫循環(huán)使用，循環(huán)水泵不得停止工作。注射用水循環(huán)使用時，應(yīng)定期測定水的流速并記錄。注射用水系統(tǒng)停用（循環(huán)水泵停止工作或并聯(lián)管路單路關(guān)閉），恢復(fù)使用前應(yīng)對全系統(tǒng)進(jìn)行清潔、消毒，并監(jiān)測符合要求后才投入使用。2.3.3注射用水系統(tǒng)日常運行使用時，企業(yè)應(yīng)該制定注射用水系統(tǒng)取樣和監(jiān)控計劃，應(yīng)在線監(jiān)控送、回水總管及儲罐的溫度，并定期監(jiān)測微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素、總有機碳等指標(biāo)?？偹退凇⒖偦厮趹?yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)全檢，至少2次/周；其它各使用點輪流取樣，每個使用點的關(guān)鍵項目（如微生物

5、限度、細(xì)菌內(nèi)毒素）檢驗至少1次/2周。2.3.4應(yīng)當(dāng)制定注射用水系統(tǒng)水質(zhì)監(jiān)測的警戒限度和糾偏限度，進(jìn)行趨勢分析，并在結(jié)果超標(biāo)時有明確的糾偏措施。2.3.5注射用水系統(tǒng)應(yīng)定期維護(hù)、保養(yǎng)及處理，定期對呼吸器、過濾器進(jìn)行完整性檢查。2.3.6應(yīng)建立注射用水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程，規(guī)程至少應(yīng)明確：清洗和消毒的方法、采用的清洗劑或消毒劑的名稱、清洗和消毒的頻次。注射用水系統(tǒng)使用純蒸氣消毒的，至少應(yīng)明確壓力、溫度、時間等參數(shù)，消毒前應(yīng)對管路排空情況進(jìn)行確認(rèn)。2.4純蒸汽2.4.1應(yīng)制訂企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作程序，定期參照注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢

6、驗，內(nèi)控質(zhì)量至少應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素。2.5過濾系統(tǒng)2.5.1過濾系統(tǒng)必須進(jìn)行除菌性能試驗或取得相關(guān)試驗報告。除菌過濾器使用前、后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。2.5.2應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險。宜安裝第二只己滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點。2.5.3應(yīng)根據(jù)驗證和過濾器材質(zhì)、孔徑及耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等情況，確定工藝參數(shù)，包括壓力、時間、流速、溫度，確定過濾器的清洗、安裝、滅菌（溫度、壓力、時間）、使用次數(shù)、滅菌前后的儲存等要求。不同品種產(chǎn)品不應(yīng)交叉使用除菌過濾器，對

7、除菌過濾器進(jìn)行編號管理。2.5.4任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。2.6滅菌設(shè)備2.6.1所有滅菌設(shè)備所用熱電偶等測溫設(shè)備在驗證前均應(yīng)校正。對腔室底部有排水口的滅菌柜，應(yīng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。2.6.2滅菌柜的溫度分布測試、滅菌情況再確認(rèn)及其高效過濾器的檢漏工作，至少1次/年。應(yīng)定期對滅菌配備的呼吸器進(jìn)行完整性測試。同時滅菌時需真空操作和濕熱滅菌柜，每年還需真空泄露率的檢測。隧道烘箱上的高效過濾器完整性、溫度分布、風(fēng)速和壓差及除熱原情況的再確認(rèn)和懸浮粒子數(shù)監(jiān)測，至少1次/年

8、委托第三方進(jìn)行確認(rèn)/驗證的，企業(yè)質(zhì)量管理部門必須參與全過程，并對方法及數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。2.6.3實際生產(chǎn)時，應(yīng)嚴(yán)格按確認(rèn)/驗證時確定的滅菌溫度、壓力、時間、裝載量及裝載分布（用照片或圖片記錄）、傳送速度（專指