黃芩苷對(duì)環(huán)孢素大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響及機(jī)制

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1、學(xué)校代碼10459學(xué)號(hào)或申請(qǐng)?zhí)?01522283306密級(jí)公開(kāi)專(zhuān)業(yè)碩士學(xué)位論文黃芩苷對(duì)環(huán)孢素大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響及機(jī)制作者姓名：常媛媛導(dǎo)師姓名：田鑫專(zhuān)業(yè)學(xué)位名稱(chēng)：藥學(xué)培養(yǎng)院系：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成時(shí)間：2018年4月Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMaster（doctor）TheEffectandMechanismofBaicalinonthePharmacokineticsofCyclosporineinRatsByYuanyuanCha

2、ngSupervisor:Assoc.Prof.XinTianPharmacyTheFristAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityApril2017原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的成果。除文中已注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的科研成果。對(duì)本文的研究作出貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中已明確的方式標(biāo)明。本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者：日期：年月日學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的論文及相關(guān)職務(wù)作品，知識(shí)產(chǎn)

3、權(quán)歸屬鄭州大學(xué)。根據(jù)鄭州大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留或向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權(quán)鄭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或者其他復(fù)制手段保存論文和匯編本學(xué)位論文。本人離校后發(fā)表、使用學(xué)位論文或者與該學(xué)位論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù)論文或成果時(shí)，第一署名單位仍然為鄭州大學(xué)。保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定。學(xué)位論文作者：日期：年月黃芩苷對(duì)環(huán)孢素大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響及機(jī)制研究生常媛媛導(dǎo)師田鑫副教授鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南鄭州450052摘要黃芩苷（Baic

4、alin，BG）是中藥黃芩的主要活性成分和質(zhì)控成分，具有抗炎、抗病毒和抗氧化等藥理作用。黃芩苷片/膠囊臨床上常用于急、慢性肝炎，遷延性肝炎的輔助治療。因黃芩苷片/膠囊、含黃芩苷的復(fù)方制劑（如清開(kāi)靈顆粒等）在臨床上應(yīng)用廣泛，與其他傳統(tǒng)藥物的相互作用也屢有報(bào)道。藥物相互作用是藥物不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因，因此，評(píng)價(jià)和考察黃芩苷在使用過(guò)程中與其他合用藥的相互作用對(duì)臨床合理用藥具有現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。肝移植是各種急性或慢性肝病用其他治療無(wú)法控制或治愈，預(yù)期短期內(nèi)無(wú)法避免死亡時(shí)的患者的選擇。環(huán)孢素（Cyclosporine，CsA）作為一種強(qiáng)效免疫抑制藥物，

5、有效抑制了移植術(shù)后患者的器官排斥反應(yīng)，但其治療窗窄，不同個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)差異較大。環(huán)孢素主要經(jīng)肝臟和小腸的CYP3A代謝，同時(shí)它又是P-糖蛋白（P-gp）的底物。肝移植患者需要長(zhǎng)期服用環(huán)孢素，同時(shí)還要進(jìn)行保肝和抗病毒等治療，這就增加了環(huán)孢素與黃芩苷在臨床上合用的機(jī)會(huì)。因此，本文探討了黃芩苷對(duì)環(huán)孢素在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響及其作用機(jī)制，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。研究方法1.黃芩苷對(duì)環(huán)孢素大鼠藥動(dòng)學(xué)的影響1.1LC-MS/MS法測(cè)定大鼠全血中環(huán)孢素濃度建立測(cè)定全血中環(huán)孢素的LC-MS/MS方法，并考察其專(zhuān)屬性、最低檢測(cè)限、精確度、準(zhǔn)確度、回收率和

6、穩(wěn)定性。I1.2給藥方案及血樣采集1.2.1靜脈給予黃芩苷對(duì)環(huán)孢素在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響采用自身前后對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（n=6），首先靜脈給予大鼠CsA（3mg·kg-1），經(jīng)過(guò)3天清洗期后，連續(xù)7天尾靜脈給予大鼠BG（80mg·kg-1），第8天，靜脈注射BG（80mgkg-1）后，立即給予CsA（3mg·kg-1，i.v.），分別于第1及第8天給藥前，給藥后0.0167、0.083、0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h眼眶取血，-80℃凍存?zhèn)溆谩?.2.2灌胃給予黃芩苷對(duì)環(huán)孢素在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響采用平

7、行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，給藥方式為灌胃，將12只大鼠隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組和BG給藥組（n=6）。對(duì)照組大鼠灌胃給予生理鹽水（80mg·kg-1，7days）；BG組大鼠每天灌胃給予80mg·kg-1的BG，連續(xù)給藥7天，第8天生理鹽水或BG給藥后立即給予CsA（3mgkg-1，i.g.）。于給藥前，給藥后0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h于眼底靜脈叢取血0.20mL置于肝素化的Eppendorf管中，置-80°C冰箱保存待測(cè)。2.多劑量黃芩苷對(duì)肝、腸CYP3A和P-gp的影響2.1微粒體和組織的制備及蛋白含量測(cè)定

8、對(duì)照組和BG給藥組的大鼠在末次采血后，禁食12h，腹主動(dòng)脈取血，立即取出肝臟和腸道，用差速離心法制備肝微粒體。分別取肝組織、腸組織，按1:10的比例加入RIPA強(qiáng)裂