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1、組胺和抗組胺藥PHARMACOLOGYDEPARTMENT朱紅艷組胺組胺(histamine)是由組氨酸經(jīng)特異性的組氨酸脫羧酶脫羧產(chǎn)生，天然組胺以無活性形式(結(jié)合型)存在，在組織損傷、炎癥、神經(jīng)刺激、某些藥物或一些抗原、抗體反應(yīng)條件下，以活性(游離)形式釋放。組胺的作用主要通過作用于H1H2H3受體，對心血管系統(tǒng)、平滑肌、胃液分泌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生效應(yīng)。受體類型所在組織效應(yīng)阻斷藥H1支氣管、胃腸子宮等平滑肌收縮苯海拉明異丙嗪氯苯那敏等皮膚血管擴張心房、房室結(jié)收縮力↑，傳導(dǎo)↓H2胃壁腺分泌↑西米替丁雷尼替丁等血管擴
2、張心室、竇房結(jié)收縮力↑，心率↑H3中樞與外周負反饋性調(diào)節(jié)硫丙米胺神經(jīng)末梢(-)組胺合成與釋放藥理作用1.對心血管系統(tǒng)的作用組胺對心血管系統(tǒng)的作用有劑量依賴性而且種屬差異性較大。(1)對心肌收縮性的影響：H2R---正性肌力作用H1R---負性肌力作用H3R---與負反饋調(diào)節(jié)心交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素釋放有關(guān)(2)對血管的影響：組胺激動血管平滑肌細胞H1R、H2R，使小動脈、小靜脈擴張，回心血量減少。激動H1R可使毛細血管擴張、通透性增加，引起局部水腫和全身血液濃縮。－－－－三重反應(yīng)(3)對血小板功能的影響：在血小板膜
3、上存在H1R、H2R。組胺作用于H1R，激活與百日咳毒素敏感G蛋白耦聯(lián)的磷脂酶A2，從而介導(dǎo)花生四烯酸的釋放，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣水平從而促進血小板聚集；另一方面，通過H2R增加血小板中的cAMP含量，又可對抗血小板聚集。最終影響取決于兩者功能平衡變化。2．對腺體的作用組胺作用于胃壁細胞的H2R，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cAMP水平增加，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)最終激活H—K—ATP酶，使胃壁細胞分泌胃液顯著增加。組胺是強力的胃酸分泌刺激藥，在尚不能引起心血管反應(yīng)的小劑量下，便足以刺激胃腺分泌大量胃酸。3．對平滑肌的作用（1）組
4、胺激動平滑肌細胞H1R，使支氣管平滑肌收縮，引起呼吸困難，支氣管哮喘者對此尤為敏感，健康人的支氣管敏感性較低。（2）對多種動物胃腸道平滑肌都有興奮作用，豚鼠回腸最為敏感。（3）子宮平滑肌依動物的種屬不同而敏感性各異，如人子宮不敏感，而豚鼠子宮收縮，大鼠子宮則松弛。4.對神經(jīng)系統(tǒng)作用：強烈的刺激作用。臨床應(yīng)用:鑒別真性胃酸缺乏癥。不良反應(yīng)與禁忌證：常見不良反應(yīng)有頭痛、直立性低血壓、顏面潮紅等支氣管哮喘者、潰瘍病或胃腸道出血者禁用?？菇M胺藥1920年首次發(fā)現(xiàn)組胺是過敏性疾病的病理介質(zhì)，1937年發(fā)現(xiàn)組胺受體并由Bovet
5、首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的抗組胺藥即H1R阻斷藥，1972年Black研制H2R阻斷藥獲得成功。迄今，已有“第一代抗組胺藥”、“第二代抗組胺藥”兩代50余種H1R阻斷藥供臨床應(yīng)用(下述)。Hl受體阻斷藥化學(xué)結(jié)構(gòu)：乙基胺與組胺的側(cè)鏈相似，這是與組胺競爭結(jié)合受體的必需結(jié)構(gòu)。第一代抗組胺藥：苯海拉明，非那根，撲爾敏等。第二代抗組胺藥：西替利嗪，阿司咪唑。第一代（乙基胺類）拮抗但不阻斷釋放；因易通過血腦屏障，受體特異性差，故引起明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，產(chǎn)生“（困）倦、耐（藥）、（作用時間）短、（口鼻）干”的副作用。第二代（非乙基胺類）拮
6、抗并阻斷釋放，具有大多長效；無嗜睡作用；噴嚏、清涕、鼻癢效果好，鼻塞效果差的特點。體內(nèi)過程H1R阻斷劑口服或注射均易吸收，大部分在肝內(nèi)代謝，代謝物從腎排出，藥物以原形經(jīng)腎排泄的甚少。15~30min起效，1～2h達高峰，持續(xù)4～6h。阿司咪唑口服后達峰時間約2～4h，排泄緩慢，且由于其去甲基代謝產(chǎn)物仍具有H1R阻斷活性，存在肝腸循環(huán)，故其T1/2可長達10天以上。藥理作用1.抗H1R作用可完全對抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌的收縮作用；對組胺直接引起的局部毛細血管擴張和通透性增加有很強的抑制作用。但對血管擴張和血壓
7、降低等全身作用僅有部分對抗作用2.中樞抑制作用此類藥物多數(shù)可通過血腦屏障，可有不同程度的中樞抑制作用，尤以第一代藥物苯海拉明和異丙嗪為甚，表現(xiàn)有鎮(zhèn)靜、嗜睡。3.其他作用苯海拉明、異丙嗪等具有阿托品樣抗膽堿作用，止吐和防暈作用較強。臨床應(yīng)用1.皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)性疾病H1R阻斷藥對蕁麻疹、過敏性鼻炎等療效較好，可作為首選藥物，現(xiàn)多用第二代HlR阻斷藥。對昆蟲咬傷所致的皮膚瘙癢和水腫亦有良效。對血清病、藥疹和接觸性皮炎也有一定療效對支氣管哮喘效果療效差，對過敏性休克無效。2.防暈止吐用于暈動病、放射病等引起的嘔吐，常用苯海
8、拉明和異丙嗪。3.其他某些具有明顯鎮(zhèn)靜作用的H1R阻斷藥如異丙嗪可與其他藥物如平喘藥氨茶堿配伍使用。不良反應(yīng)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)第一代藥物多見鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等中樞抑制現(xiàn)象，以苯海拉明和異丙嗪最為明顯，駕駛員或高空作業(yè)者工作期間不宜使用。第二代H1R阻斷藥多數(shù)無中樞抑制作用。2.消化道反應(yīng)口干、厭食、便秘或腹瀉等。3.其他反應(yīng)偶見粒細胞減少及溶
